Uso de una formulación que comprende un bifosfonato como agente terapéutico que está encapsulado en un liposoma que tiene un tamaño de 0,

1 a 1,0 µm para la fabricación de un medicamento para tratar un síndrome coronario agudo

Método de tratamiento de síndromes coronarios agudos.

1. Campo de invención

La presente invención se refiere a métodos y composiciones diseñados para el tratamiento o la gestión de síndromes coronarios agudos, particularmente, angina inestable e infarto agudo de miocardio. Los métodos de la invención comprenden la administración de una cantidad eficaz de una formulación que contiene uno o más agentes terapéuticos que disminuyen o inhiben específicamente la actividad de y/o eliminan o reducen la cantidad de células fagocíticas incluyendo, pero sin limitarse a, macrófagos y monocitos.

2. Antecedentes de la invención

La arteriopatía coronaria es una destacada causa de muerte en los países industrializados. En los Estados Unidos, el 50-60% de los ataques al corazón se producen en personas sin arteriopatía coronaria confirmada. Una contribución importante a la patología de la enfermedad es la formación de placas ateroscleróticas. Las placas ateroscleróticas son áreas engrosadas en las paredes de los vasos que resultan de una acumulación de colesterol, células de músculo liso en proliferación y células inflamatorias.

Placas ateroscleróticas

En general, una placa aterosclerótica consiste en un punto central elevado dentro de la íntima que tiene un núcleo central de lípidos extracelulares cubierto por un tapón fibroso. El núcleo dentro de la placa contiene colesterol cristalino, ésteres de colesterol, fosfolípidos, productos de degradación celular y restos de colágeno. El tapón fibroso separa el núcleo de la placa de la luz del vaso sanguíneo o arteria y está compuesto principalmente por tejidos conjuntivos que son una matriz extracelular densa, fibrosa, constituida por colágenos, elastinas, proteoglicanos y otros materiales de matriz extracelular. El tapón fibroso varía en grosor, número de células de músculo liso y macrófagos, y contenido en colágeno. (Vallabhajosula et al., 1997, J. Nucl. Med. 38(11): 1788-1796).

Las placas ateroscleróticas pueden caracterizarse como activas y propensas a rotura ("placas vulnerables o de alto riesgo") o inactivas y relativamente estables ("placas estables"). Una placa vulnerable, de alto riesgo o propensa a rotura se caracteriza por una abundancia de células inflamatorias (tales como macrófagos), un tapón fibroso fino y un núcleo lipídico grande. El tamaño del conjunto de lípidos dentro de la placa aterosclerótica y el grosor del tapón fibroso que la recubre son características importantes que predicen la estabilidad de la placa. El borde del tapón fibroso (la región de hombro) es una ubicación de alta tensión y predispuesta a la rotura, en parte, debido a la acumulación de células inflamatorias (tales como macrófagos) en la zona y su secreción de enzimas que producen degradación del material que constituye el tapón fibroso (Moreno et al, Circulation., 1994, 90:775-8; van der Wal et al., 1994, Circulation 89:36-44.; Jander et al, 1998, Stroke, 29:1625-1630) que pueden producir la rotura de la placa.

La rotura de la placa con carga lipídica expone el núcleo altamente trombogénico y el componente de células de músculo liso vascular subendotelial de la pared arterial a la sangre en circulación. Casi inmediatamente le sigue a esto la activación, adhesión y agregación plaquetarias. La adhesión y activación plaquetarias dan como resultado la liberación de factores de coagulación y el inicio de la cascada de coagulación. Los factores de crecimiento liberados, específicamente el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), estimulan la proliferación y la migración de células de músculo liso vascular. La proliferación y migración de células de músculo liso vascular pueden conducir a remodelación de las placas y a estenosis vascular aumentada, o interaccionar con las plaquetas conduciendo a un aumento de la trombogenia (Pasterkamp et al., 2000, J. Clin. Basic Cardiol. 3:81-86). La trombosis resultante producida por la placa vulnerable puede producir angina inestable, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, deterioro agudo en arteriopatía periférica, o muerte súbita coronaria.

Angina inestable

El corazón requiere sangre rica en oxígeno para funcionar. Las arterias coronarias derecha e izquierda se ramifican a partir de la aorta y portan sangre oxigenada a los tejidos del corazón. Cuando las arterias coronarias no suministran una cantidad adecuada de sangre rica en oxígeno (un estado denominado hipoxia) al corazón, aparece presión, dolor torácico o malestar, conocido comúnmente como angina. Si se prolonga esta situación, la deficiencia de oxígeno puede dañar el propio músculo cardiaco (una situación conocida como isquemia) de manera o bien reversible o bien irreversible.

La angina se clasifica en líneas generales como estable o inestable, dependiendo de su gravedad y patrón de aparición. La angina estable se produce cuando un aumento de la actividad física (por ejemplo, apresurarse al cruzar una calle o subir un tramo largo de escaleras) eleva la demanda de sangre rica en oxígeno. Debido a una posible multitud de factores (de los que el más común es una o más arterias coronarias obstruidas), el suministro creado por el flujo sanguíneo coronario no puede satisfacer este aumento de la demanda y se produce hipoxia. La angina inestable se entiende como dolor anginoso que se produce con menores grados de esfuerzo, frecuencia creciente, o en reposo (es decir, sin esfuerzo). La angina inestable que se produce en reposo representa el estado en su forma más grave. Habitualmente se produce por la formación de un coágulo sanguíneo en una arteria coronaria en el sitio de una placa rota, y si no se trata, puede dar como resultado un ataque al corazón y daño irreversible en el corazón.

La angina inestable se debe probablemente a la rotura parcial de una placa vulnerable que se ha vuelto inestable. La rotura parcial de la placa hace que se desarrolle un trombo, pero no obstruye completamente la arteria. Los mecanismos contra coágulos endógenos sirven para romper el coágulo, pero, con el tiempo, la placa sigue rompiéndose y se repiten los episodios de coagulación. Aunque este paciente puede no haber padecido aún un infarto de miocardio, corre un alto riesgo de hacerlo (por ejemplo, si la placa inestable se rompe completamente o si los mecanismos contra coágulos endógenos no pueden eliminar el coágulo antes de la obstrucción total de la arteria). Los tapones fibrosos deteriorados extraídos post mortem de pacientes con angina inestable están con frecuencia más intensamente infiltrados con macrófagos en el sitio de rotura de la placa que la placa de casos de angina estable.

Infarto agudo de miocardio

Infarto agudo de miocardio ("IAM") se refiere a un estado clínico común que conduce a necrosis del tejido miocárdico. Este estado se conoce bien en la técnica y se caracteriza por la aparición de dolor (en la mayoría de los casos precordial), cambios electrocardiográficos característicos y un aumento en los niveles plasmáticos de enzimas intracelulares (tales como creatinina fosfocinasa y a-hidroxibutirato deshidrogenasa) o proteínas cardiacas (tales como componentes del complejo de troponina y mioglobina) liberadas por el tejido cardiaco necrótico. El IAM puede ir acompañado de hipotensión, insuficiencia circulatoria, edema pulmonar y arritmia. En la mayoría de los casos, pero no exclusivamente, el IAM resulta de lesión vascular y trombosis en los vasos coronarios, lo que hace que estos vasos se obstruyan con el posterior flujo sanguíneo deteriorado al miocardio en peligro (Fuster et al., 1992, New Engl. J. Med., 326:242-310). En la mayoría de los casos, el tiempo de la obstrucción del vaso coronario puede estimarse a partir de la historia clínica, el transcurso de los niveles plasmáticos de las enzimas del músculo cardiaco intracelular y los cambios electrocardiográficos.

El acontecimiento de inicio de muchos infartos de miocardio (ataques al corazón) es la rotura de una placa aterosclerótica. Tal rotura puede dar como resultado la formación de un trombo o coágulo sanguíneo en la arteria coronaria que suministra a la zona del infarto. El área o la zona del infarto, tal como se denomina comúnmente, es un área de necrosis que resulta de una obstrucción de la circulación sanguínea. El trombo formado está compuesto por una combinación de fibrina y células sanguíneas. La ubicación, el grado y la duración de la obstrucción producida por el coágulo determinan la masa de la zona de infarto y el alcance del daño. En última instancia, el alcance...

1. Uso de una formulación que comprende un bifosfonato como agente terapéutico que está encapsulado en un liposoma que tiene un tamaño de 0,1 a 1,0 µm para la fabricación de un medicamento para tratar un síndrome coronario agudo.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho síndrome coronario agudo es angina inestable.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho síndrome coronario agudo es rotura de placas real o inminente.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho síndrome coronario agudo es infarto agudo de miocardio.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho bifosfonato comprende un compuesto que tiene la fórmula (I):

en la que R₁ es H, OH o grupo halogenado; y

R₂ es halógeno; alquenilo C₂-C₁₀ o alquilo C₁-C₁₀ lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con heteroaril o heterociclil-alquil(C₁-C₁₀)amino o cicloalquil(C₃-C₈)amino, en los que el amino puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria; -NHY en el que Y es hidrógeno, cicloalquilo C₃-C₈, arilo o heteroarilo; o -SZ, donde Z es fenilo o piridinilo clorosustituido.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho bifosfonato se selecciona del grupo que consiste en clodronato, etidronato, tiludronato, pamidronato, alendronato y risendronato.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que está contenido más de un agente terapéutico en la formulación.