Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,

f][1,4]tiazepina que tiene la estructura como muestra la Fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La meta del desarrollo de fármacos antipsicóticos ha sido desarrollar agentes con una mayor eficacia y seguridad junto con menos de los efectos secundarios asociados comúnmente con los medicamentos antipsicóticos más antiguos. El fumarato de quetiapina se describe en la patente de los EE.UU. número 4.879.288. El fumarato de quetiapina es capaz de tratar tanto los síntomas positivos (alucinaciones, delirios) como negativos (introversión, apatía) de la psicosis y se asocia con menores efectos secundarios neurológicos y endocrinos relacionados que los agentes más antiguos. El fumarato de quetiapina se ha asociado también con una reducción de la hostilidad y la agresividad. El fumarato de quetiapina se asocia con menores efectos secundarios tales como EPS (por sus siglas en inglés, síntomas extrapiramidales), distonía aguda, discinesia aguda, así como discinesia tardía. El fumarato de quetiapina también ha ayudado a mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la capacidad de funcionar y la calidad general de vida, mientras se reduce la tendencia a la recidiva. P. Weiden et al., Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia, 11 J. Clin. Psychiatry, 53-60, 57 (1996). Debido al perfil de mejor tolerabilidad del fumarato de quetiapina, su uso es especialmente ventajoso en el tratamiento de pacientes que son hipersensibles a los efectos adversos de los antipsicóticos (tales como los pacientes ancianos). Se han identificado los metabolitos del fumarato de quetiapina, documento E. Warawa et al. Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of Seroquel, 44 J. Med. Chem., 372-389 (2001) y patente de los EE.UU. 4.879.288. Un compuesto descrito en la patente de los EE.UU. 4.879.288 es la 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina, que

se ha identificado ahora como un metabolito 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina se ha metabolito de la quetiapina en el documento Pharmacokinetics 40(7), 509-522 (2001).

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

del fumarato de quetiapina. La identificado también como un Devane C Lindsay et al, Clin.

30 La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. La 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina tiene la estructura que se muestra en la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

En la presente memoria se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y al menos 5 un vehículo farmacéuticamente aceptable o un diluyente. En la presente memoria se proporciona, adicionalmente, la composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la esquizofrenia, demencia, ansiedad, depresión, trastornos del humor, trastornos bipolares, manía bipolar, depresión bipolar, trastornos cognitivos, psicosis, trastornos neurodegenerativos, agitación, hostilidad, pánicos, trastornos alimentarios, síntomas afectivos, síntomas del humor, y síntomas psicóticos negativos y positivos. Además, se proporciona en la presente memoria el uso del compuesto de Fórmula I y/o la composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los síntomas dolencias en un ser humano indicadas en la presente memoria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El compuesto de Fórmula I es una dibenzotiazepina que ha mostrado actividad antidopaminérgica. Se ha mostrado que interacciona con un amplio rango de receptores de neurotransmisores pero tiene una afinidad mayor por los receptores de serotonina (5-HT2) en comparación con los receptores de la dopamina (D2) en el cerebro. El compuesto de Fórmula I se puede usar como un antipsicótico con una reducción en la posibilidad de causar efectos secundarios tales como distonía aguda, discinesia aguda, así como discinesia tardía. Además, el compuesto de Fórmula I se puede usar para tratar pacientes de todas las edades y es ventajoso en el tratamiento

25 de pacientes ancianos. El término "mamífero" significa un animal de sangre caliente, preferentemente un ser humano. El compuesto de Fórmula I se puede hacer mediante diversos métodos conocidos en la técnica química. El compuesto de Fórmula I se puede preparar

partiendo de compuestos conocidos o de intermedios preparados fácilmente que incluyen tomar la lactama de Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

que se puede preparar por métodos muy conocidos en la bibliografía, por ejemplo, como describen J. Schmutz et al. Helv. Chim. Acta., 48:336 (1965). La lactama de Fórmula II se trata con cloruro de fósforo para generar el cloruro de imino de Fórmula

III:

**(Ver fórmula)**

El cloruro de imino de Fórmula III se puede generar también con otros agentes 10 tales como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. El cloruro de imino se hace reaccionar entonces con piperazina para dar el compuesto de Fórmula I.

El compuesto de Fórmula I que se proporciona en la presente memoria es útil como una base libre, pero se puede proporcionar también en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y/o en forma de un hidrato farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I incluyen las derivadas de ácidos minerales tales como, por ejemplo: ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido hidroyódico, ácido nítrico, y ácido fosforoso, se pueden desarrollar también sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos que incluyen ácidos alifáticos monodicarboxilados y aromáticos. Otras sales

20 farmacéuticamente aceptables de Fórmula I incluyen, pero no están limitadas a, hidrocloruro, sulfato, pirosulfato, bisulfato, bisulfito, nitrato, y fosfato. Un médico puede determinar la cantidad eficaz usando numerosos métodos ya conocidos en la técnica, un ejemplo de los cuales es el resultado de la BPRS (por sus siglas en inglés, escala breve de evaluación psiquiátrica) por grupos, que se puede usar para valorar los niveles de hostilidad y síntomas positivos. El término "tratar" dentro del contexto de la presente invención abarca administrar una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención, para mitigar un estado de enfermedad ya existente, agudo o crónico, o una dolencia o síntoma recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de dolencias recurrentes y

5 terapia continuada para trastornos crónicos.

Específicamente, los síntomas y dolencias que se pueden tratar mediante la administración de la Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de Fórmula I, incluyen, pero no están limitadas a, ansiedad, agitación, hostilidad, pánico, trastornos alimentarios, síntomas afectivos, síntomas del

10 humor, síntomas psicóticos negativos y positivos asociados normalmente con psicosis y trastornos degenerativos. Una cantidad concreta del compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable que se puede administrar es una cantidad de hasta 750 mg al día; la cantidad del compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable se puede

15 administrar entre 1 mg y 600 mg al día. El compuesto de Fórmula I, que comprende una dosis predeterminada del compuesto de Fórmula I, se puede administrar a un mamífero entre una y cuatro veces al día, en el que la dosis predeterminada está entre 1 mg y 600 mg. El compuesto de Fórmula I se puede administrar en una dosis inicial predeterminada a un paciente humano dos veces al día, en el que la dosis predeterminada está entre 1 mg y 30 mg con aumentos en incrementos de 1-50 mg dos veces al día en el segundo y tercer día, según se tolere. A partir de ese momento, se pueden realizar ajustes adicionales de la dosis a intervalos de no menos de 2 días.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica comprende 25 hasta 750 mg del compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable al día.

En otra realización de la invención, la composición farmacéutica puede comprender entre 100 mg y 400 mg al día del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30 La composición farmacéutica de la invención se puede obtener, por consiguiente, por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales. Así, las composiciones farmacéuticas destinadas para uso por vía oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes,...

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina que tiene la estructura como muestra la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

2. La composición según se detalla en la reivindicación 1, en la que la 10 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina comprende una base libre.

3. La composición según se detalla en la reivindicación 1, en la que la composición es una composición farmacéutica oral.

4. La composición según se detalla en la reivindicación 1, en la que la cantidad

de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina o su sal farmacéuticamente aceptable 15 comprende hasta 750 mg.

5. La composición según se detalla en la reivindicación 4, en la que la cantidad de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina o su sal farmacéuticamente aceptable comprende entre 1 y 600 mg.

6. La composición según se detalla en la reivindicación 5, en la que la cantidad

20 de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina o su sal farmacéuticamente aceptable comprende entre 100 y 400 mg.

7. Una composición según se define en las reivindicaciones 1 ó 2, para uso en el tratamiento de esquizofrenia, demencia, ansiedad, depresión, trastornos del humor, trastornos bipolares, manía bipolar, depresión bipolar, trastornos cognitivos, psicosis,

25 trastornos neurodegenerativos, agitación, hostilidad, pánico, trastornos alimentarios, síntomas afectivos, síntomas del humor y síntomas psicóticos negativos y positivos.

8. La composición según se detalla en la reivindicación 7, en la que la composición es para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

9. La composición según se detalla en la reivindicación 7, en la que la 30 composición es para uso en el tratamiento de la psicosis.

10. La composición según se detalla en la reivindicación 7, en la que la composición es para uso en el tratamiento de la depresión bipolar.

11. La composición según se detalla en la reivindicación 7, en la que la composición es para uso en el tratamiento de la manía bipolar.

5 12. La composición según se detalla en la reivindicación 7, en la que la composición es para uso en el tratamiento de la ansiedad.

13. La composición según se detalla en la reivindicación 7, en la que la composición es para uso en el tratamiento de un trastorno del humor.

14. La composición según se detalla en la reivindicación 7, en la que la 10 composición es para uso en el tratamiento de la depresión.

15. El uso de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, demencia, ansiedad, depresión, trastornos del humor, trastornos

15 bipolares, manía bipolar, depresión bipolar, trastornos cognitivos, psicosis, trastornos neurodegenerativos, agitación, hostilidad, pánico, trastornos alimentarios, síntomas afectivos, síntomas del humor y síntomas psicóticos negativos y positivos en un ser humano.

16. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento 20 es para el tratamiento de la esquizofrenia.

17. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento es para el tratamiento de la psicosis.

18. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento es para el tratamiento de la depresión bipolar.

25 19. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento es para el tratamiento de la manía bipolar.

20. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento es para el tratamiento de la ansiedad.

21. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento 30 es para el tratamiento de la depresión.

22. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento es para el tratamiento de un trastorno del humor.

23. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que la cantidad de

11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina o su sal farmacéuticamente aceptable es 35 hasta 750 mg al día.

24. El uso según se detalla en la reivindicación 23, en el que la cantidad de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina o su sal farmacéuticamente aceptable está entre 1 y 600 mg al día.

25. El uso según se detalla en la reivindicación 24, en el que la cantidad de 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina o su sal farmacéuticamente aceptable está entre 100 y 400 mg al día.

26. El uso según se detalla en la reivindicación 15, en el que el medicamento es para administración oral.

27. El uso según se detalla en las reivindicaciones 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,

10 22, 23, 24, 25 ó 26, en el que la 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina comprende una base libre.