MARCADORES NEURODEGENERATIVOS PARA LA DEPRESION.

Método para detectar la depresión que comprende las etapas de medir la concentración de al menos un producto de degradación del triptófano in vivo seleccionado de entre el grupo consistente en 3-hidroxiquinurenina,

ácido quinurénico y quinurenina, en un fluido corporal seleccionado de entre el grupo consistente en sangre total, suero, plasma, orina, saliva y fluido cerebroespinal (CSP), obtenidos de un individuo, y al menos una de las siguientes etapas (a) a (c):

(a) determinar la relación neuroprotectora dividiendo el valor de la concentración del ácido quinurénico entre el valor de la concentración de quinurenina en dicho fluido corporal;

(b) determinar el índice de neuroprotección dividiendo el valor al cuadrado de la concentración del ácido quinurénico entre el valor de la concentración de quinurenina en dicho fluido corporal;

(c) determinar la relación dividiendo el valor de la concentración de 3-hidroxiquinurenina entre el valor de la concentración del ácido quinurénico en dicho fluido corporal;

y evaluar la depresión

Marcadores neurodegenerativos para la depresión.

La presente invención se refiere a métodos para detectar la depresión, los cuales comprenden las etapas de medir la concentración de al menos un producto de la degradación del triptófano in vivo. Además, la presente invención se refiere a la utilización de dichos valores como marcadores predictivos para la detección de la depresión.

La depresión es un trastorno psiquiátrico mayor con una incidencia global del 12,3%, un 14,1% para las mujeres y un 8,6% para los hombres, en Europa (Copeland JR, Beekman AT, Dewey ME, Hooijer C, 1999, Depression in Europe. Geographical distribution among older people, Br. J. Psychiatry; 174:312-321). En la sociedad y entre los trabajadores existen casos de depresión no diagnosticada. En América, en cualquier momento, 1 de cada 20 empleados puede sufrir una depresión y, si no se trata, ésta conduce a una disminución de la productividad y a un aumento de bajas por enfermedad. Según la National Mental Health Association, los empleados americanos no trabajan durante tres millones de días al año debido a depresiones no tratadas, lo cual representa más días utilizados por los empleados en ello que para otras enfermedades físicas tales como diabetes, hipertensión sanguínea y artritis (Burns H, Charleston Regional Business Journal, abril, 2004).

Para resolver estos problemas de depresión no diagnosticada o subdiagnosticada en la sociedad, se encarga a enfermeras domiciliarias que realicen entrevistas utilizando un formato estructurado, tal como el test PRIME-MD o PDI-29, ambos con el objetivo de evaluar el estado psicológico de una persona. La sensibilidad al PRIME-MD es del 41,7% y la especificidad es del 83%, mientras que la prueba PDI-29, que se considera mejor, alcanza una sensibilidad del 73,6% y una especificidad del 59% (Preville M, Cote G, Boyer R, Hebert R (2004), Detection of depression and anxiety disorders by home care nurses, Aging Ment. Health; 8(5):400-409).

Existen diversas teorías al respecto del papel de los productos neuroquímicos en la depresión. Un grupo de productos neuroquímicos que reveló ser importante en la patofisiología de la depresión fue el de las monoaminas, propuesto a partir de los años 60 (Coppen A, 1969, Defects in monoamine metabolism and their possible importance in the pathogenesis of depressive syndrome, Psychiatr. Neural Neurochir; 72(2): 173-180). Además, se descubrió que el triptófano producía un efecto añadido a los inhibidores de la monoamina-oxidasa, los antidepresivos (Coppen A y Noguera R, 1970, L-tryptophan in depression, Lancet; 1(7656):1111). Unos años más tarde, se propuso el papel de la serotonina (5HT) en la patogénesis de trastornos afectivos (Coppen A y Wook K, 1982, 5-Hydroxytryptamine in the pathogenesis of effective disorders, Adv. Biochem. Psychopharmacol. 34:249-258).

La enfermedad de Alzheimer (AD) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente del cerebro humano. Especialmente en etapas tempranas del AD, es importante pero difícil diferenciar entre la depresión acompañada de deterioro cognitivo subjetivo (denominada pseudodemencia o síndrome de demencia depresiva) y la AD (Tekin, S. y Cummings, J.L. (2001), Depression in dementia, Neurologist 7, 252-259). La prevalencia de la depresión oscila entre el 15 y el 50% en pacientes con AD (Rovner, B.W., Broadhead, J., Spencer, M., Carson, K., y Folstein, M.F. (1989), Depression and Alzheimer's disease, Am. J. Psychiatry 146, 350-353; Migliorelli, R., Teson, A., Sabe, L., Petracchi, M., Leiguarda, R., y Starkstein, S.E. (1995), Prevalence and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer's disease, Am. J. Psychiatry 152, 37-44) y varios autores sugirieron que los síntomas depresivos forman parte de la fase preclínica del AD (Berger, A.K., Fratiglioni, L., Forsell, Y., Winblad, B., y Backman, L. (1999), The occurence of depressive symptoms in the preclinical phase of AD: a population-based study, Neurology 53, 1998-2002; Visser, P.J., Verhey, F.R., Ponds, R.W., Kester, A., y Jolles, J. (2000), Distinction between preclinical Alzheimer's disease and depression, J. Am. Geriatr. Soc. 48, 479-484).

La serotonina es un neuroquímico necesario para el cerebro para conseguir un adecuado estado de ánimo y los factores de crecimiento cerebrales, y se sintetiza a partir del triptófano. El triptófano es un aminoácido procedente de los alimentos y del conjunto de aminoácidos del cuerpo. El triptófano está parcialmente degradado por una enzima, la indolamina-2,3-dioxigenasa, que está presente en los pulmones, glóbulos blancos, placenta y cerebro (Heyes MP, Satio K, Markey SP, 1992, Human macrophages convert L-tryptophan into the neuroxin quinolinic acid, Biochem. J.; 283(3):633-635; Mellor AL y Munn DH, 1999, Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation, Immunol. Today; 20(10): 469-473) y parcialmente degradado por la triptófano-dioxigenasa en el hígado. La vía catabólica del triptófano o la vía de la quinurenina a través de la indolamina-2,3-dioxigenasa existen ambas en la sangre y en el cerebro y un 60% de las quinureninas del cerebro proceden de la sangre periférica (Gal Em, Sherman AD, 1980, L-Kynurenine: synthesis and possible regulatory function in brain, Neurochem Res; 5(3): 223-239).

Cuando el triptófano es degradado a través de la vía de la quinurenina, el producto siguiente es quinurenina, que es el primer metabolito del triptófano (Bender DA, 1989, The kynurenine pathway of tryptophan metabolism: In TW Stone (ed.), Quinolinic Acid and kynurenines. Boca Raton FL: CRC Press: 3-38). Esta quinurenina se divide de nuevo en dos vías: (1) ácido quinurénico, neuroprotector y (2) 3-hidroxiquinurenina, neurodegenerativa (3-HK), ácido hidroxiantranílico y ácido quinolínico (Chiarugi A, Calvani M, Meli E, Traggiai E, Moroni F, 2001, Synthesis and release of neurotoxic kynurenine metabolites by human monocyte derived macrophages, J. Neuroimmunol; 120(1-2):190-198). Normalmente, la formación de ácido quinolínico es más rápida y el ácido quinurénico tiene un papel protector contractivo contra el ácido quinolínico (Perkins MN y Stone TW, 1982, An iontophoretic investigation of the action of convulsant kynurenines and their interaction with the endogenous excitant quinolinic acid, Brain Res.; 247(1):184-187). En base a estas evidencias, se propuso la hipótesis de que el desequilibrio en las vías neuroprotectoras neurodegenerativas llevan a una persona a una estado de depresión crónica (Myint AM y Kim YK, 2003, Cytokine-serotonin interaction through IDO: a neurodegeneration hypothesis of depression, Medical Hypothesis; 61(5-6): 519-525).

Además, Wada y col. (Japanese Journal of Geriatrics, 30(1), enero 1993, pp. 46-53) describen las concentraciones de múltiples neuroquímicos en el fluido cerebroespinal lumbar de pacientes con y sin demencia senil.

También, Amirkhani y col. (Journal of Chromatography B, 780(2), noviembre 2002, pp. 381-387) describen la cuantificación del triptófano, de la quinurenina y del ácido quinurénico en plasma humano mediante una espectrometría de masas en tándem con una ionización por electropulverización-cromatografía líquida capilar.

Además, Fevre-Montagne (Presse Médicale, 14(31), septiembre 1985, pp. 1659-1663) describe la fisiología de la hormona melatonina de la epífisis.

También, Sjöström (Advances in Biochemical Psychopharmacology, 11, 1974, pp. 369-375) describe la utilización de la medida de metabolitos de monoamina ácida en el fluido cerebroespinal en el diagnóstico de la psicosis maniaco-depresiva.

Además, Anderson y col. (Journal of Affective Disorders, 20(3), 1990, pp. 185-192) describen una disminución de la concentración de triptófano en plasma en la depresión mayor y su relación con la melancolía y la pérdida de peso.

Maes y col. encontraron que la quinurenina en plasma y el cociente entre quinurenina y triptófano eran notablemente más pronunciados en mujeres cuyas marcas de ansiedad y depresión habían aumentado notablemente en el puerperio (Maes, M., y col., Life Sciences 71 (2002), pp. 1837-1848).

Además, Widner y col. (Journal of Neural Transmission, 107(3), marzo 2000, pp. 343-353) describe la degradación del triptófano y la activación inmune en la enfermedad de Alzheimer.

Perret y col. (Revue Médicale de la Suisse Romande, 120(2), febrero 2000, pp. 153-157) describen los niveles de triptófano en plasma en la depresión resistente al tratamiento.

Finalmente, Heyes y col., (Brain: A Journal of Neurology, 115(5), octubre 1992, pp. 1249-1273) describen el...

1. Método para detectar la depresión que comprende las etapas de medir la concentración de al menos un producto de degradación del triptófano in vivo seleccionado de entre el grupo consistente en 3-hidroxiquinurenina, ácido quinurénico y quinurenina, en un fluido corporal seleccionado de entre el grupo consistente en sangre total, suero, plasma, orina, saliva y fluido cerebroespinal (CSP), obtenidos de un individuo, y al menos una de las siguientes etapas (a) a (c):

(a) determinar la relación neuroprotectora dividiendo el valor de la concentración del ácido quinurénico entre el valor de la concentración de quinurenina en dicho fluido corporal;

(b) determinar el índice de neuroprotección dividiendo el valor al cuadrado de la concentración del ácido quinurénico entre el valor de la concentración de quinurenina en dicho fluido corporal;

(c) determinar la relación dividiendo el valor de la concentración de 3-hidroxiquinurenina entre el valor de la concentración del ácido quinurénico en dicho fluido corporal;

y evaluar la depresión.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque un individuo que tiene una depresión se caracteriza por una relación neuroprotectora en el fluido corporal de 0 a 18.

3. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque un individuo que tiene una depresión se caracteriza por un índice de neuroprotección de 0 a 700.

4. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque un individuo que tiene una depresión se caracteriza por una relación determinada en la etapa (c) que es de dos o superior.

5. Método para detectar la depresión que comprende la etapa de combinar al menos dos valores seleccionados de entre el grupo consistente en la concentración de ácido quinurénico, la relación neuroprotectora, la relación determinada por la división del valor de la concentración de 3-hidroxiquinurenina entre el valor de la concentración de ácido quinurénico en un fluido corporal, y el índice de neuroprotección de un fluido corporal.

6. Utilización de una relación neuroprotectora determinada por la división del valor de la concentración de ácido quinurénico entre el valor de la concentración de quinurenina en un fluido corporal como marcador predictivo para la detección de la depresión.

7. Utilización de un índice de neuroprotección determinado por la división del valor de la concentración de ácido quinurénico al cuadrado entre el valor de la concentración de quinurenina en un fluido corporal como marcador predictivo para la detección de la depresión.

8. Utilización de una relación determinada por la división del valor de la concentración de 3-hidroxiquinurenina entre el valor de la concentración de ácido quinurénico en un fluido corporal como marcador predictivo para la detección de la depresión.

9. Utilización de una combinación de al menos dos valores seleccionados de entre el grupo consistente en la concentración de ácido quinurénico, la relación neuroprotectora, la relación determinada por la división del valor de la concentración de 3-hidroxiquinurenina entre el valor de la concentración de ácido quinurénico y el índice de neuroprotección de un fluido corporal como marcadores predictivos para la detección de la depresión.