Procedimiento para preparar una forma amorfa de un principio activo farmacéutico que comprende:

a) proporcionar una cámara que presenta una presión de menos de aproximadamente 760 mmHg y una temperatura de menos de aproximadamente 100ºC, en el que la cámara presenta un agitador y una entrada;

b) alimentar una disolución del principio activo farmacéutico que presenta una concentración de más de aproximadamente 20% m/m, a una velocidad de flujo comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 cm3/hora/entrada para obtener una forma amorfa como una esponja o un sólido; y

c) agitar la esponja o el sólido con el agitador para obtener un polvo amorfo

Procedimiento para la preparación de la forma amorfa de un fármaco.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica los derechos de las solicitudes de patente provisional US nº 60/576.216, presentada el 1 de junio de 2004, nº 60/583.778, presentada el 28 de junio de 2004, y nº 60/599.700, presentada el 5 de agosto de 2004.

Campo de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la forma amorfa de un fármaco, es decir, principios activos farmacéuticos (API).

Antecedentes de la invención

Muchos sólidos farmacéuticos pueden existir en diferentes formas físicas. El polimorfismo se caracteriza con frecuencia como la capacidad de una sustancia farmacológica de existir como dos o más fases cristalinas que presentan diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los sólidos amorfos consisten en disposiciones desordenadas de moléculas y no presentan una red cristalina distinguible.

Los polimorfos de un sólido farmacéutico pueden presentar diferentes propiedades físicas y químicas de estado sólido (reactividad). Estos polimorfos difieren en estructura interna de estado sólido y, por tanto, presentan diferentes propiedades químicas y físicas, incluyendo propiedades de compactación, termodinámicas, espectroscópicas, cinéticas, interfaciales y mecánicas. Estas propiedades pueden tener un impacto directo sobre la calidad/el rendimiento del producto farmacológico, incluyendo estabilidad, disolución y biodisponibilidad.

La forma polimórfica más estable de una sustancia farmacológica con frecuencia se utiliza en una formulación porque presenta el potencial más bajo para la conversión de una forma polimórfica a otra. Por otro lado, pueden elegirse formas metaestables (una forma distinta a la forma más estable) e incluso amorfas para potenciar la biodisponibilidad del producto farmacológico. La forma amorfa, que es una masa sólida desorganizada, no necesita perder la estructura cristalina antes de la disolución en los jugos gástricos, y por tanto con frecuencia presenta mayor biodisponibilidad que una forma cristalina.

Incluso si la forma amorfa es deseable para la formulación, con frecuencia su preparación a escala industrial es problemática. Muchos procedimientos utilizados para preparar una forma amorfa de un principio activo farmacéutico no son adecuados para escala industrial. En Polymorphism in Pharmaceutical Sciences, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 95, los autores examinaron diversos procedimientos para la preparación de una forma amorfa, y enumeraron la solidificación de masa fundida, la reducción de tamaño de partícula, el secado por pulverización, la liofilización, la eliminación de un disolvente de la estructura cristalina, la precipitación de ácidos y bases por el cambio en el pH y otros como técnicas empleadas para obtener una forma amorfa de un principio activo farmacéutico.

Sin embargo, muchos de estos procedimientos no son prácticos a escala industrial. Por ejemplo, para obtener un API amorfo mediante la solidificación de masa fundida, el API debe calentarse por encima de su punto de fusión, lo que puede requerir gasto de mucha energía, particularmente cuando el API presenta un alto punto de fusión. Además, las altas temperaturas pueden dañar químicamente al API.

Otro de estos procedimientos, la liofilización, por ejemplo, tal como se muestra en los documentos EP 1 384 721 y WO 03/06595 para mupirocina cálcica amorfa, es un procedimiento bastante costoso a gran escala, y generalmente presenta capacidad limitada. Además, con frecuencia la liofilización con un disolvente orgánico es peligrosa puesto que presenta peligro de incendio.

La preparación de una forma amorfa de otro principio activo farmacéutico, fexofenadina clorhidrato, mediante secado por pulverización (atomización), se da a conocer en el documento WO 00/71124. Según Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Ed., vol. II, página 1627, el secado por pulverización consiste en reunir un líquido altamente disperso y un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporación y el secado de las gotas líquidas. Sin embargo, el secado por pulverización con frecuencia se limita a disoluciones acuosas a menos que se tomen medidas especiales de seguridad costosas. También, a pesar del corto tiempo de contacto, ciertas características físicas y químicas no deseables de los sólidos que se producen, son inevitables en casos particulares. La turbulencia presente en una secadora por pulverización como resultado del aire en movimiento puede alterar el producto de una manera no deseable. Se dan a conocer modificaciones a la técnica de secado por pulverización en los documentos WO 03/063821 y WO 03/063822.

Existe la necesidad en la técnica de un procedimiento que permita preparar una forma amorfa de un principio activo farmacéutico a una escala industrial.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar una forma amorfa de un principio activo farmacéutico que comprende: a) proporcionar una cámara que presenta una presión de menos de aproximadamente 760 mmHg y una temperatura por debajo de aproximadamente 100ºC, en el que la cámara presenta un agitador y una entrada; b) alimentar una disolución del principio activo farmacéutico en un disolvente que presenta una concentración de más de aproximadamente el 20% m/m, a una velocidad de flujo comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 cm³/hora/entrada para obtener una forma amorfa como una esponja o un sólido; y c) agitar la esponja o el sólido con el agitador para obtener un polvo amorfo.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar una forma amorfa de un principio activo farmacéutico que comprende: a) proporcionar una cámara que presenta una presión de menos de aproximadamente 760 mmHg y una temperatura por debajo de aproximadamente 100ºC y b) alimentar una disolución del principio activo farmacéutico en un disolvente que presenta una concentración de más de aproximadamente el 20% m/m, a una velocidad de flujo de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 cm³/hora/entrada, para obtener una forma amorfa como una esponja o un sólido.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es una ilustración de una construcción de laboratorio para el secado instantáneo. En el caso más simple, la válvula de admisión izquierda se cierra para crear un vacío. Opcionalmente, es posible utilizar una pequeña fuga de gas inerte.

La figura 2 es una ilustración de un distribuidor a escala piloto.

La figura 3 es una ilustración de una secadora industrial.

La figura 4 es una ilustración de un sistema de alimentación industrial, que forma un API sólido (como esponja).

La figura 5 es una ilustración de las diversas impurezas de mupirocina y cómo se hace referencia a las mismas en la presente invención y en la farmacopea europea ("EP").

Descripción detallada de la invención

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "amorfo" se refiere a un producto que contiene menos del 5% de forma cristalina, preferentemente menos del 3% y más preferentemente, menos del 1%, medido como porcentaje de área de los picos presentes en un polvo XRD. La presencia de una forma amorfa puede detectarse por la ausencia de picos en un patrón de XRD en polvo o la ausencia de un punto de fusión en un termograma de DSC. Puede añadirse el área bajo los picos en un patrón de XRD para obtener la cantidad total del material cristalino. Con DSC, la presencia de endotermos puede apuntar a la fusión de material cristalino.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "vacío" se refiere a una presión reducida por debajo de aproximadamente 100 mmHg, más preferentemente por debajo de aproximadamente 50 mmHg, y lo más preferentemente por debajo de aproximadamente 30 mmHg.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "presión reducida" se refiere a una presión por debajo de 760 mmHg o 1 atmósfera.

Se ha desarrollado un nuevo procedimiento técnico de secado, que es adecuado para producir una forma amorfa de un fármaco (incluyendo profármaco), es decir, un principio activo farmacéutico. El fundamento es que se forma un sólido amorfo cuando el principio activo farmacéutico se seca rápidamente mediante la evaporación rápida de un disolvente adecuado a presión reducida. La principal...

1. Procedimiento para preparar una forma amorfa de un principio activo farmacéutico que comprende:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura está comprendida entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 80ºC y preferentemente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 45ºC.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la presión es menos de aproximadamente 100 mmHg, preferentemente menos de aproximadamente 50 mmHg y más preferentemente menos de aproximadamente 20 mmHg.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución comprende un disolvente orgánico.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por: alcoholes C₁ a C₄, cetonas C₃ a C₇, ésteres C₃ a C₇, hidrocarburos saturados lineales, ramificados o cíclicos C₅ a C₇, éteres C₂ a C₈, y mezclas de los mismos.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por: metanol, etanol, acetona, heptano, hexano, acetato de etilo, dietil éter o metil isobutil éter.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución es en un disolvente acuoso.

8. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico contiene menos de aproximadamente el 20% de agua.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución está saturada.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración está comprendida entre aproximadamente el 20% m/m y aproximadamente el 80% m/m, preferentemente entre aproximadamente el 60% m/m y aproximadamente el 75% m/m.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el principio activo farmacéutico está en forma de una base libre, un ácido libre, un éster o una sal.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la sal se selecciona de entre el grupo constituido por mupirocina cálcica y montelukast sódico.

13. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución se alimenta con una entrada que presenta menos de aproximadamente 3 mm de diámetro, preferentemente menos de aproximadamente 2 mm de diámetro.

14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la alimentación se lleva a cabo mediante una bomba, presión de otro tanque, vacío en la cámara de secado o presión de un dispositivo de jeringa.

15. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución se alimenta gota a gota.

16. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución se alimenta en una corriente continua.

17. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que una pequeña fuga de un gas inerte fluye hacia la cámara.

18. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución se alimenta en la parte superior de la cámara, y la solidificación tiene lugar antes de que la solución alcanza el fondo de la cámara.

19. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la cámara presenta además una salida para la descarga del polvo.

20. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además el secado del polvo a una presión de menos de aproximadamente 100 mmHg.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el secado se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 50ºC.

22. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el procedimiento da como resultado menos de aproximadamente el 5%, preferentemente menos de aproximadamente el 3% y más preferentemente menos de aproximadamente el 1% de material cristalino como porcentaje de área por XRD.