Uso de una composición de inmunomodulador o una composición farmacéutica que comprende una célula entera de una bacteria del género T.

sukamurella en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere inmunomoduladores, en particular vacunas que modulan una respuesta inmune celular y sus usos. La presente invención se refiere al uso de inmunomoduladores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y / o prevención de una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune, incluyendo ciertos trastornos vasculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El sistema inmune es un retículo de células y componentes celulares (moléculas) complicados que normalmente trabajan para defender el cuerpo y eliminar las infecciones provocadas por bacterias, virus, y otros cuerpos invasores extraños. Si una persona tiene una enfermedad autoinmune, el sistema inmune se ataca a sí mismo por error, dirigiendo a las células, tejidos y órganos del propio cuerpo de la persona. Una colección de células y moléculas del sistema inmune en un sitio diana se denomina inflamación.

Existen muchas enfermedades autoinmunes diferentes, y cada una de ellas puede afectar al cuerpo de diferentes maneras. Muchas de las enfermedades autoinmunes son raras. Como un grupo, sin embargo, las enfermedades autoinmunes afectan a millones de personas.

Algunas enfermedades autoinmunes se sabe que comienzan o empeoran con ciertos desencadenantes tales como infecciones virales, parásitas y bacterianas crónicas. Otras influencias menos entendidas afectan al sistema inmune y el curso de las enfermedades autoinmunes incluyen envejecimiento, estrés crónico, hormonas y embarazo.

Las enfermedades autoinmunes son a menudo crónicas, requiriendo cuidado y control a lo largo de la vida, incluso cuando la persona parece que esté bien o se siente bien. Actualmente, pocas enfermedades autoinmunes se pueden curar o hacer que vayan en remisión con tratamiento.

La mayoría de los médicos a menudo ayudan a los pacientes a tratar las consecuencias de la inflamación provocada por la enfermedad autoinmune. En algunas personas, un número limitado de medicaciones inmunosupresoras pueden dar como resultado la remisión de la enfermedad. Sin embargo, incluso si su enfermedad va en remisión, pacientes son raramente capaces de modificar su medicación. Los efectos secundarios a largo plazo de la medicación inmuno -supresora pueden ser sustanciales.

El inicio y progresión del daño vascular es un proceso complejo, multi-factorial, pero existe una evidencia creciente de que las respuestas inflamatorias juegan un papel clave. El daño vascular está implicado en el desarrollo de la aterosclerosis, y en los procesos trombóticos que conducen a síndromes isquémicos agudos tales como infarto de miocardio, apoplejía y oclusión arterial periférica.

Los mecanismos inmunes pueden ser importantes en el desarrollo y mantenimiento de aterosclerosis e hiperplasia de la miointima (MIH).

La hiperplasia de la mioíntima (MIH) se puede considerar como una respuesta de curación exagerada a daño tal como angioplastia con globo. Una cascada de episodios da como resultado: pérdida de la membrana basal, migración de células de músculo liso vascular

(VSMC) desde el medio en la íntima, la proliferación VSMC y cambio fenotípico a un tipo de célula fibroblástica más secretora y producción aumentada de matriz extracelular, que eventualmente conduce a estenosis u oclusión del vaso. Se produce después de injerto de derivación y angioplastia con globo y afecta aproximadamente al 30% de tales casos en la práctica clínica. Es la causa principal de fallo de tales procedimientos y tratamiento de los vasos / injertos con estenosis y bloqueados resultantes es problemático. Los mecanismos de células subyacentes que conducen a MIH no son bien entendidos y hasta la fecha no se ha desarrollado ninguna terapia que pueda prevenirla de manera eficaz. La pertinencia relevancia clínica de la patente actual tiene que ver con el gran número de angioplastias de arterias coronarias que se realizan anualmente en el Reino Unido y en el mundo. Aunque se están produciendo actualmente dilatadores vasculares permanentes que eluyen el fármaco los resultados es poco probable que eviten la reestenosis completamente. Cualquier terapia complementaria segura, relativamente económica, tal como la inmunoterapia propuesta en esta patente, tendría un impacto clínico importante.

Los mecanismos implicados en la inmunoterapia contra la reestenosis son complejos y no completamente aclarados. El daño endotelial provocado por la angioplastia se pueden exacerbar por la respuesta inmune del huésped a las hsp. Las hsp son proteínas producidas por células estresadas que han estado implicadas en en la patogénesis y en la patofisiología de diversos trastornos inmunológicos incluyendo aterosclerosis (Xu Q et al. Arterioscler Thromb 1992; 12: 789 -799). Es probable que estén presentes en las células endoteliales y de músculo liso en la región de una angioplastia. En efecto la hsp actúa como un autoantígeno que después puede ser atacado por el sistema inmune. Esta situación se puede inducir de manera experimental mediante la inmunización con una hsp micobacteriana de reacción cruzada (hsp65) que conduce a una lesión endotelial en conejos y ratones (Xu Q, et al. Arterioscler Thromb 1992; 12: 789 -799 y George J, et al. Circ. Res. 2000; 86: 1203 -1210). El efecto parece que sea dependiente de IL-4 secretada por los linfocitos Th2, y está probablemente mediada por anticuerpo George J, et al. Circ. Res. 2000; 86: 1203 -1210 y Schett G, et al. J. Clin. Invest. 1995; 96: 2569 -2577). La relevancia de estas observaciones para el hombre se sugiere por la capacidad del anticuerpo humano purificado por afinidad eluido de columnas de hsp65 para dañar las células endoteliales humanas estresadas in vitro. Este hallazgo sugiere que el anticuerpo reacciona de manera cruzada con la hsp60 que es la homóloga humana de hsp65, y puede ser accesible al anticuerpo cuando se expresa en las membranas de células endoteliales estresadas. Se ha sugerido que tales anticuerpos que se unen a células endoteliales estresadas pueden ser un factor en la producción dearteriopatía coronaria después de trasplante de corazón (Crisp SJ et al. J Heart Lung Transplant 1994; 81 91). Mukherjee et al (Thromb Haemost 1996; 75: 258 -60) no mostró ninguna asociación entre los niveles de anticuerpo preoperativos a hsp65 y la reestenosis coronaria, pero mostraron que esos pacientes en los que los niveles de tales anticuerpos cayeron después de la angioplastia eran menos probable que padecieran reestenosis. De hecho el papel de los anticuerpos a hsp puede ser complejo, debido a que los pacientes con enfermedad vascular no tienen solamente niveles de anticuerpos aumentados, sino también de las propias hsp (Wright BH, et al Heart Vessels 2000; 15: 18 -22). De este modo una caída evidente de los niveles de anticuerpos puede meramente reflejar un incremento en los niveles de la proteína. Además las hsp tienen efectos reguladores, y unirse a las células de músculo liso arteriales, que conducen a un aumento en la supervivencia sin un requerimiento para la internalización (Johnson AD et al. Atherosclerosis 1990; 84: 111 -119).

El documento WO 03/049752 describe composiciones que comprenden componentes preparados a partir de bacterias gram positivas para la prevención y / o el tratamiento de trastornos que comprenden una desregulación inmune tal como cáncer, enfermedades autoinmunes, alergia y tuberculosis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente que una célula entera de una bacteria del género Tsukamurella administrada a un sujeto de ensayo puede inducir una modificación del sistema inmune, en particular el sistema inmune celular de ese sujeto de ensayo, que efectúa un efecto preventivo y / o terapéutico sobre enfermedades autoinmunes o trastornos autoinmunes, particularmente los que implican la inflamación de la íntima de vasos sanguíneos por ejemplo.

Una ventaja del uso de composiciones que comprenden una célula entera de una bacteria del género Tsukamurella para tratar y / o prevenir de manera eficaz las enfermedades autoinmunes y trastornos autoinmunes, particularmente los que implican inflamación de la íntima de vasos sanguíneos por ejemplo, puede ser que ese tratamiento y / o prevención se efectúa mientras que produce menos efectos secundarios a largo plazo que las quimioterapias,

es decir, la medicación inmunosupresora, usada ahora de manera rutinaria.

La frase "sistema inmune celular", como se usa en el presente documento,...

1. Uso de una composición de inmunomodulador o una composición farmacéutica que comprende una célula entera de una bacteria del género T. sukamurella en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune.

2. Uso de acuerdo con reivindicación 1 en el que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune implica inflamación de la íntima de un vaso sanguíneo.

3. Uso de acuerdo con reivindicación 2 en el que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune además implica inflamación de la capa muscular de un vaso sanguíneo o del miocardio.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune es uno que está precedido o causado por un trastorno vascular.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune se selecciona entre uno o más de los siguientes: artritis, de manera particular artritis reumatoide, psoriasis, artropatía psoriática, escleroderma, tiroiditis, hiperplasia de la íntima después de trasplante, rechazo de injerto y trastornos vasculares, en el que el trastorno vascular es un trastorno vascular que comprende un elemento autoinmune.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el trastorno vascular se selecciona entre uno o más de los siguientes: enfermedad o fenómeno de Raynaud, uveitis anterior, trastorno vascular obliterante, formación de ateroma, arteritis, hiperplasia de la mioíntima, engrosamiento inflamatorio y autoinmune de la íntima y / o capa muscular de los vasos sanguíneos, lesiones inflamatorias de los vasos sanguíneos, enfermedad cardíaca aterosclerótica, lesión de reperfusión, alteraciones de conducción cardíaca, miocarditis, infarto de miocardio.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el rechazo de injerto es rechazo de injerto crónico.

8. Uso de acuerdo con reivindicación 5 en el que el rechazo de injerto es rechazo de injerto crónico en ausencia de inmunosupresor.

9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 en el que dicha bacteria se selecciona entre una o más del grupo constituido por Tsukamurella paurometabola y Tsukamurella inchonensis.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que dicha bacteria está muerta.

11. Una composición de inmunomodulador o composición farmacéutica que comprende una

célula entera de una bacteria del género Tsukamurella, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune.

12. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con reivindicación 11 en la que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune implica inflamación de la íntima de un vaso sanguíneo.

13. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con reivindicación 12 en la que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune además implica inflamación de la capa muscular de un vaso sanguíneo o del miocardio.

14. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 en la que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune es uno que está precedido o causado por un trastorno vascular.

15. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 en la que la enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune se selecciona entre uno o más de los siguientes: artritis, de manera particular artritis reumatoide, psoriasis, artropatía psoriática, escleroderma, tiroiditis, hiperplasia de la íntima después de trasplante, rechazo de injerto y trastornos vasculares, en el que el trastorno vascular es un trastorno vascular que comprende un elemento autoinmune.

16. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el trastorno vascular se selecciona entre uno o más de los siguientes: enfermedad o fenómeno de Raynaud, uveitis anterior, trastorno vascular obliterante, formación de ateroma (también conocida como arteriosclerosis), arteritis, hiperplasia de la mioíntima (natural o después de angioplastia), engrosamiento inflamatorio y autoinmune de la íntima y / o capa muscular de los vasos sanguíneos, lesiones de los vasos sanguíneos inflamatorias, enfermedad cardíaca aterosclerótica, lesión de reperfusión, alteraciones de conducción cardíaca, miocarditis, infarto de miocardio.

17. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con reivindicación 15 en la que el rechazo de injerto es rechazo de injerto crónico.

18. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con reivindicación 15 en la que el rechazo de injerto es rechazo de injerto crónico en ausencia de inmunosupresor.

19. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 -18 en la que dicha bacteria se selecciona entre el grupo constituido por Tsukamurella paurometabola y Tsukamurella inchonensis.

20. Una composición de inmunomodulador o farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19 en la que dicha bacteria está muerta.