INDOLOCARBAZOLES GLICOSILADOS, SU PROCEDIMIENTO DE OBTENCION Y SUS USOS.

Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtención y sus usos.

Esta invención se refiere a derivados de rebecamicina y estaurosporina obtenidos por fermentación de cepas bacterianas recombinantes. La invención se refiere también a los procedimientos empleados para la obtención de las cepas recombinantes y la producción de derivados de rebecamicina y estaurosporina. La invención también se refiere a cepas bacterianas útiles para la producción de derivados de rebecamicina y estaurosporina. Finalmente, los derivados de rebecamicina y estaurosporina aquí descritos son de aplicación en el campo de la salud humana, en concreto para fabricar medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades tumorales, neurológicas e inflamatorias

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200801077.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE OVIEDO
ENTRECHEM S.L.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: ASTURIAS.

Inventor/es: SALAS FERNANDEZ,JOSE ANTONIO, MORIS VARAS, FRANCISCO, SANCHEZ REILLO,CESAR, F. BRAA,ALFREDO, PEREZ SALAS,AAROA, MENEDEZ FERNANDEZ,CARMEN.

Fecha de Solicitud: 8 de Abril de 2008.

Fecha de Publicación: 28 de Mayo de 2010.

Fecha de Concesión: 13 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/7056 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo ciclos de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07H19/23 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales heterocíclicos que contienen al menos dos heterociclos condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común, no previstos en los grupos C07H 19/14 - C07H 19/22.
C12N15/52 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican enzimas o proenzimas.
C12P19/28 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 19/00 Preparación de compuestos que contienen radicales sacárido (ácido cetoaldónico C12P 7/58). › N-glucósidos.

Clasificación PCT:

A61K31/7056 A61K 31/00 […] › conteniendo ciclos de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
C07H19/23 C07H 19/00 […] › Radicales heterocíclicos que contienen al menos dos heterociclos condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común, no previstos en los grupos C07H 19/14 - C07H 19/22.
C12N15/52 C12N 15/00 […] › Genes que codifican enzimas o proenzimas.
C12P19/28 C12P 19/00 […] › N-glucósidos.

Fragmento de la descripción:

Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtención y sus usos.

La invención se adscribe al campo farmacéutico y en concreto se refiere a compuestos con aplicación en oncología, con estructura química derivada de indolocarbazol, y que se obtienen por fermentación de microorganismos.

Estado de la técnica

Más de 120 productos naturales de tipo indolocarbazol han sido aislados a partir de bacterias, hongos e invertebrados marinos (Studies in Natural Product Chemistry, Elsevier, Amsterdam, vol. 12, pp. 365-409, 1993; Chem. Rev. 2002, 102: 4303-4427; Nat. Prod. Rep. 2006, 23, 1007-1045). Entre estos compuestos de origen natural destacan la estaurosporina (STP, Fig. 1) y la rebecamicina (REM), que son indolocarbazoles glicosilados producidos por bacterias del grupo de los actinomicetos (U.S. Pat. No. 4,487,925; U.S. Pat. No 4,552,842; J. Antibiot. 1977, 30, 275-282; Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4011-4014; J. Antibiot. 1987, 40, 668-678; Nat. Prod Rep. 2006, 23, 1007-1045). Además, se ha obtenido un elevado número de derivados de tipo indolocarbazol, incluyendo indolocarbazoles glicosilados, mediante síntesis química o semi-síntesis (Studies in Natural Product Chemistry, Elsevier, Amsterdam, vol. 12, pp. 365-409, 1993; Chem. Rev. 2002, 102: 4303-4427; Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 123-140; Curr. Med Chem. Anti-cáncer Agents 2002, 2, 255-266; Anti-cáncer Drug Design 2000, 15, 43-52; J. Med. Chem. 2005, 48, 2600-2611; U.S. Pat. No. 4,785,085; EP0545195; EP0602597; WO9807433; WO9902532; WO9530682; US Pat. No. 5,475,110; US Pat. No. 5,468,872; U.S Pat. Num. 6,686,385; U.S Pat. Num. 6,610,727; U.S. Pat. No. 6,855,698).

Los indolocarbazoles presentan una amplia variedad de actividades biológicas de interés farmacéutico, con propiedades antibacterianas, antifúngicas, antivirales, hipotensivas, antitumorales o neuroprotectoras. Por ejemplo, la rebecamicina (U.S. Pat. Nos. 4,487,925 y 4,552,842) y su análogo hidrosoluble 6-(2-dietilaminoetil)-rebecamicina (U.S. Pat. No. 4,785,085) presentan actividad antitumoral. Estas actividades biológicas pueden ser el resultado de diferentes mecanismos de acción, incluyendo la inhibición de proteína quinasas, la inhibición de DNA topoisomerasas o la unión intercalativa al DNA (Anti-cáncer Drug Design 2000, 15, 43-52; Curr. Med. Chem. Anti-cáncer Agents 2002, 2, 255-266; Eur. J. Med Chem. 2003, 38, 123-140; Nat. Prod Rep. 2006, 23, 1007-1045). Varios derivados de indolocarbazol han entrado en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer o de ciertas enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson (Nat. Prod. Rep. 2005, 22: 162-195; Nat. Prod. Rep. 2006, 23, 1007-1045). La mayoría de estos derivados son glicósidos, los cuales son generalmente más potentes que los correspondientes aglicones (Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 123-140; J. Med. Chem. 2005, 48, 2600-2611). En los glicósidos, el azúcar puede estar unido al indolocarbazol mediante un único enlace N-glicosídico (como en el caso de la RBM, Fig. 1) o bien mediante dos enlaces, que consisten en un enlace N-glicosidico y un enlace C-N adicional (como en la STP). Otra diferencia relevante entre las estructuras de la RBM y la STP se encuentra en el grupo pinol, que incluye una amida en la RBM y una imida en la STP. Estas diferencias son de gran importancia para el mecanismo de acción del compuesto, ya que la RBM es un inhibidor de la DNA topoisomerasa I, mientras que la STP es un inhibidor de proteína quinasas.

Actualmente existe una gran necesidad de nuevos agentes antitumorales, con actividad mejorada, con menos efectos secundarios indeseables y con mayor selectividad, en comparación con los fármacos actualmente en uso. Tradicionalmente, la industria farmacéutica ha desarrollado nuevos fármacos mediante dos vías fundamentales: (1) búsqueda de nuevos productos naturales, y (2) síntesis y/o modificación química de determinados compuestos. Estos métodos siguen siendo útiles, pero suelen requerir inversiones muy importantes de recursos (tiempo, dinero, energía), pues normalmente es necesario analizar miles de productos para encontrar un nuevo compuesto prometedor. El desarrollo de la tecnología del ADN recombinante ha abierto un interesante campo de investigación para la generación de nuevos compuestos bioactivos mediante la manipulación de genes implicados en la biosíntesis de agentes antitumorales, principalmente de bacterias del grupo de los actinomicetos (Trends Biotechnol. 2001, 19, 449-456; J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 2005, 9, 77-85; Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2005, 8, 748-756; J. Ind Microbiol. Biotechnol 2006, 33, 560-568; Curr. Opin. Microbiol. 2006, 9, 252-260). Estas técnicas también pueden ser usadas para mejorar la producción de compuestos naturales ya conocidos, pues las cepas naturales suelen producir bajas concentraciones del metabolito de interés.

La manipulación genética de microorganismos ha sido ya utilizada para la obtención de varias decenas de derivados de tipo indolocarbazol (ES2255331-A1 2006; Chem. Biol. 2002, 9, 519-531; Biosci. Biotechnol. Biochem. 2003, 67, 127-138; Proc. Natl. Acad Sci. USA 2005, 102, 461-466; Mol. Microbiol. 2005, 58, 17-27). Al menos algunos de estos derivados presentan actividad antitumoral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 461-466). La biosíntesis de indolocarbazoles glicosilados puede conseguirse mediante la expresión de cuatro genes para la formación del aglicón, un gen que codifica una glicosiltransferasa, y un número variable de genes que codifican enzimas para la formación del azúcar. La expresión de un gen adicional (staN) permite la producción de análogos de STP, con el azúcar unido al aglicón mediante dos enlaces (Mol. Microbiol. 2005, 58, 17-27). La expresión de todos estos genes en una célula huésped adecuada da lugar a una ruta biosintética como, por ejemplo, la ilustrada en la Fig. 2.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de Rebecamicina y Estaurosporina, pertenecientes a la familia de indolocarbazoles glicosilados. La presente invención también proporciona nuevas cepas bacterianas que producen indolocarbazoles glicosilados. Estas cepas bacterianas son obtenidas mediante la introducción de ciertos ácidos nucleicos adicionales en cepas de Streptomyces spp. no productoras de indolocarbazoles, en particular de Streptomyces albus. Los ácidos nucleicos mencionados son de dos tipos. El primer tipo consiste en ácidos nucleicos que codifican actividades enzimáticas implicadas en la biosíntesis de Rebecamicina y Estaurosporina, y pueden ser obtenidos a partir de Lechevalieria aerocolonigenes ATCC39243, Streptomyces longisporoflavus DSM10189 o de cualquier otro organismo productor de indolocarbazoles. El segundo tipo consiste en ácidos nucleicos que codifican actividades enzimáticas implicadas en la biosíntesis de azúcares que forman parte de la estructura de diversos glicósidos (glicósidos tales como RBM, STP, eritromicina, oleandomicina, urdamicina, u otros), y pueden ser obtenidos a partir de Lechevalieria aerocolonigenes ATCC39243, Streptomyces longisporoflavus DSM10189, Saccharopolyspora erythraea NRRL2338, Streptomyces antibioticus ATCC11891, Streptomyces fradiae Tü2717 o cualquier organismo productor de glicósidos.

La introducción de ácidos nucleicos en Streptomyces spp. se puede realizar mediante transformación de protoplastos, conjugación u otros métodos conocidos (tales como los descritos en Practical Streptomyces genetics, The John Innes Foundation, Norwich, Gran Bretaña, 2000), de tal forma que los ácidos nucleicos son replicables en el organismo, bien en forma de elemento extracromosómico o bien integrados en el cromosoma del organismo.

Las cepas bacterianas de esta invención pueden ser cultivadas en cualquier medio adecuado, en condiciones que permitan su crecimiento, tal como se describe en Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 461-466; Mol. Microbiol. 2005, 58, 17-27. Tras varios días de incubación, estos cultivos contienen una cantidad elevada de células (micelio), junto con una mezcla de compuestos, incluyendo derivados de indolocarbazol. A continuación, los cultivos son sometidos a procesos para la separación de una fase liquida (sobrenadante) y una fase sólida (micelio). Seguidamente las dos fases son sometidas, separadamente, a diversos procedimientos que pueden incluir extracción con diversos solventes...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) o (H)

donde

R¹, R₂, R₃ y R₄ son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un grupo protector, el cual puede consistir en un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfoxo o una combinación de ellos,

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ y R₁₀ son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR₁₃, donde R₁₃ es un grupo protector según la definición anterior,

R₁₁ y R₁₂ son, cada uno e independientemente, hidrógeno, metilo (-CH₃) o un grupo hidroximetilo (-CH₂OH).

2. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (III):

3. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (IV):

4. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (V):

5. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (VI):

6. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (VII):

7. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (VIII):

8. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (IX):

9. Cepas bacterianas derivadas de Streptomyces albus, caracterizadas porque cada una de dichas cepas poseen ácidos nucleicos adicionales que codifican enzimas activos para la biosíntesis de indolocarbazoles glicosilados, no estando estos enzimas presentes en Streptomyces albus.

10. Una cepa bacteriana según la reivindicación 9, caracterizada porque dicha cepa es Streptomyces albus 16GNT(pRHAM).

11. Una cepa bacteriana de la reivindicación 9, caracterizada porque dichos ácidos nucleicos son los plásmidos pKC16GNT y pRHAM, los cuales codifican enzimas activos para la biosíntesis de los compuestos de fórmula (IH) y fórmula (VII) y de sus intermediarios biosintéticos.

12. Una cepa bacteriana según la reivindicación 9, caracterizada porque dicha cepa es Streptomyces albus 16GNT(pLNBIV).

13. Una cepa bacteriana de la reivindicación 9, caracterizada porque dichos ácidos nucleicos son los plásmidos pKC16GNT y pLNBIV, los cuales codifican enzimas activos para la biosíntesis de los compuestos de fórmula (IV) y fórmula (VIII) y de sus intermediarios biosintéticos.

14. Una cepa bacteriana según la reivindicación 9, caracterizada porque dicha cepa es Streptomyces albus 16GNT(pLN2).

15. Una cepa bacteriana de la reivindicación 9, caracterizada porque dichos ácidos nucleicos son los plásmidos pKC16GNT y pLN2, los cuales codifican enzimas activos para la biosíntesis de los compuestos de fórmula (V) y fórmula (IX) y de sus intermediarios biosintéticos.

16. Una cepa bacteriana según la reivindicación 9, caracterizada porque dicha cepa es Streptomyces albus 16GNT(pLNR).

17. Una cepa bacteriana de la reivindicación 9, caracterizada porque dichos ácidos nucleicos son los plásmidos pKC16GNT y pLNR, los cuales codifican enzimas activos para la biosíntesis del compuesto de fórmula (VI) y de sus intermediarios biosintéticos.

18. Un método para obtener las cepas bacterianas de la reivindicación 9, que comprende la introducción de un ácido nucleico en Streptomyces albus o en una cepa derivada de Streptomyces albus.

19. El método de la reivindicación 18, donde la introducción de un ácido nucleico comprende la introducción de los plásmidos pKC16GNT y pRHAM en Streptomyces albus.

20. El método de la reivindicación 18, donde la introducción de un ácido nucleico comprende la introducción de los plásmidos pKC16GNT y pLNBIV en Streptomyces albus.

21. El método de la reivindicación 18, donde la introducción de un ácido nucleico comprende la introducción de los plásmidos pKC16GNT y pLN2 en Streptomyces albus.

22. El método de la reivindicación 18, donde la introducción de un ácido nucleico comprende la introducción de los plásmidos pKC16GNT y pLNR en Streptomyces albus.

23. Un método para producir derivados de rebecamicina o de estaurosporina según cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), que comprende:

a) incubar una cepa bacteriana de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17 para producir una composición que incluye un derivado de rebecamicina o de estaurosporina; y
b) aislar un derivado de rebecamicina o de estaurosporina a partir de la composición producida en el paso (a).

24. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque la cepa bacteriana es Streptomyces albus 16GNT(pRHAM).

25. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque la cepa bacteriana es Streptomyces albus 16GNT(pLNBIV).

26. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque la cepa bacteriana es Streptomyces albus 16GNT(pLN2).

27. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque la cepa bacteriana es Streptomyces albus 16GNT(pLNR).

28. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque el derivado de rebecamicina o de estaurosporina es el compuesto de fórmula (III).

29. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque el derivado de rebecamicina o de estaurosporina es el compuesto de fórmula (IV).

30. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque el derivado de rebecamicina o de estaurosporina es el compuesto de fórmula (V).

31. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque el derivado de rebecamicina o de estaurosporina es el compuesto de fórmula (VI).

32. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque el derivado de rebecamicina o de estaurosporina es el compuesto de fórmula (VII).

33. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque el derivado de rebecamicina o de estaurosporina es el compuesto de fórmula (VIII).

34. Un derivado de rebecamicina o de estaurosporina según cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), obtenible según el método de la reivindicación 23.

35. Un derivado de rebecamicina o de estaurosporina según cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), caracterizado por ser producido por una cepa bacteriana de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17.

36. Un derivado de rebecamicina o de estaurosporina según cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), caracterizado por ser producido por la cepa Streptomyces albus 16GNT(pRHAM) de la reivindicación 10.

37. Un derivado de rebecamicina o de estaurosporina según cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), caracterizado por ser producido por la cepa Streptomyces albus 16GNT(pLNBIV) de la reivindicación 12.

38. Un derivado de rebecamicina o de estaurosporina según cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), caracterizado por ser producido por la cepa Streptomyces albus 16GNT(pLN2) de la reivindicación 14.

39. Un derivado de rebecamicina o de estaurosporina según cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), caracterizado por ser producido por la cepa Streptomyces albus 16GNT(pLNR) de la reivindicación 16.

40. Una preparación farmacéutica que comprende, entre otros componentes, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes y diluyentes.

41. Una preparación farmacéutica que comprende, entre otros componentes, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 35, o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno o más excipientes y diluyentes.

42. Una preparación farmacéutica que comprende, entre otros componentes, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (X) o (XI).

donde

R₁, R₂, R₃ y R₄ son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un grupo protector. El grupo protector puede consistir en un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterociclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfoxo o una combinación de ellos,

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ y R₁₀ son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo (-OH) o un grupo -OR₁₃, donde R₁₃ es un grupo protector según la definición anterior,

R₁₁ y R₁₂ son cada uno e independientemente hidrógeno, metilo (-CH3) o un grupo hidroximetilo (-CH₂OH).

43. Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 41, donde el compuesto es de fórmula (XII)

44. Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 41, donde el compuesto es de fórmula (XIII)

45. Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 41, donde el compuesto es de fórmula (XIV)

46. Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 41, donde el compuesto es de fórmula (XV)

47. Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 41, donde el compuesto es de fórmula (XVI)

48. Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 41, donde el compuesto es de fórmula (XVII)

49. Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 41, donde el compuesto es de fórmula (XVIII)

50. Uso de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) o (XVIII) como inhibidor de actividad proteína quinasa.

51. Uso según la reivindicación 50, caracterizado porque la quinasa es elegida entre el siguiente grupo de quinasas: AurA, AurB, Chk1, Dyrk1a, Ft13, FGFR1, HGK, Ikkb, Jak2, KDR y SYK.

52. Una preparación farmacéutica que comprende, entre otros componentes, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto con cualesquiera de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) o (XVIII), o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes y diluyentes.

53. Uso de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas (I) o (II), según la reivindicación 1, o de las fórmulas (X) o (XI) según la reivindicación 42, o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento útil en el tratamiento del cáncer en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad.

54. Uso según la reivindicación 53, donde el sujeto es un ser humano.

55. Uso de un compuesto con cualquiera de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) o (XVIII), o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento útil en el tratamiento del cáncer en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad.

56. Uso según la reivindicación 55, donde el sujeto es un ser humano.

57. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 40 para preparar un medicamento destinado a tratar el cáncer en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

58. Uso según la reivindicación 57, donde el sujeto es un ser humano.

59. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 52 para preparar un medicamento destinado a tratar el cáncer en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

60. Uso según la reivindicación 59, donde el sujeto es un ser humano.

61. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 40 para preparar un medicamento destinado a tratar una enfermedad neurológica en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

62. Uso según de la reivindicación 61, donde el sujeto es un ser humano.

63. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 52 para preparar un medicamento destinado a tratar una enfermedad neurológica en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

64. Uso según de la reivindicación 63, donde el sujeto es un ser humano.

65. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 40 para preparar un medicamento destinado a tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

66. Uso según de la reivindicación 65, donde el sujeto es un ser humano.

67. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 52 para preparar un medicamento destinado a tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

68. Uso según de la reivindicación 67, donde el sujeto es un ser humano.

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Complejos de agentes terapéuticos de base vírica y poli(beta-amino-ésteres) modificados, del 29 de Julio de 2020, de Sagetis Biotech, SL: Un complejo de un agente terapéutico de base vírica con un polímero de fórmula I: **(Ver fórmula)** donde cada L1 y L2 están seleccionados […]

Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]

Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b, del 29 de Julio de 2020, de Knopp Biosciences LLC: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol para su uso en el tratamiento de un trastorno de células B caracterizado por niveles elevados […]

Terapias de combinación para el cáncer, del 22 de Julio de 2020, de MERCK SHARP & DOHME CORP: Una combinación que comprende un anticuerpo anti-PD-1 humano y un Compuesto A y un Compuesto B, en donde: el anticuerpo anti-PD-1 humano comprende […]