FRAGMENTOS DE ANTICUERPO ANTI-IDIOTIPICOS HUMANOS QUE IMITAN A HER-2/NEU.

Fragmento scFv anti-idiotípico humano capaz de imitar al antígeno asociado a tumor Her-2/neu,

en el que dicho scFv se dirige contra F (ab'')2 de trastuzumab y comprende la secuencia de aminoácidos con nº de identificación de secuencia: 1, o la secuencia de aminoácidos con nº de identificación de secuencia:2

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04004096IB.

Solicitante: INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM)
CENTRE REGIONAL DE LUTTE CONTRE LE CANCER "VAL
UNIVERSITE MONTPELLIER I
.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 101, RUE DE TOLBIAC,75013 PARIS.

Inventor/es: GAUTHIER, PHILIPPE, PELEGRIN,ANDRE, COELHO,MICKAEL, TEULON,ISABELLE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.

Clasificación PCT:

  • A61K35/12 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Sustancias procedentes de mamíferos; Composiciones que comprenden tejidos o células indeterminadas; Composiciones que comprenden células madre no embrionarias; Células modificadas genéticamente (células madre no caracterizadas A61K 35/545; vacunas o preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00).
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07K16/42 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra inmunoglobulinas (anticuerpos anti-idiotípicos).
  • C12N5/08

Clasificación antigua:

  • A61K35/12 A61K 35/00 […] › Sustancias procedentes de mamíferos; Composiciones que comprenden tejidos o células indeterminadas; Composiciones que comprenden células madre no embrionarias; Células modificadas genéticamente (células madre no caracterizadas A61K 35/545; vacunas o preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00).
  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07K16/42 C07K 16/00 […] › contra inmunoglobulinas (anticuerpos anti-idiotípicos).
  • C12N5/08

Fragmento de la descripción:

Fragmentos de anticuerpo anti-idiotípicos humanos que imitan a Her-2/neu.

La presente invención hace referencia a fragmentos de cadena única Fv (scFv) anti-idiotípicos humanos que imitan al antígeno asociado a tumor Her-2/neu.

En la inmunoterapia activa contra el cáncer, el antígeno asociado a tumor (TAA) Her-2/neu es un candidato prometedor a vacuna contra el cáncer dado que se sobreexpresa en la superficie de diversos cánceres humanos, siendo restringida su expresión en el tejido normal. Se ha demostrado que es inmunogénico en animales y en humanos, y que puede ser la diana de anticuerpos monoclonales. Esta fosfoglicoproteína transmembrana de 185 kDa está formada por un dominio extracelular rico en cisteína (ECD) que funciona como ligando unido a un dominio citoplasmático intracelular con actividad quinasa. Además, Her-2/neu es un miembro de la familia del receptor de crecimiento epidérmico. Entre los cánceres en los que se produce una sobreexpresión de la proteína Her-2/neu se incluyen adenocarcinomas humanos como el de mama (entre un 20% y un 40% de los carcinomas intraductales) o de ovario (en un 30%). Aunque la sobreexpresión se ha relacionado con una enfermedad más agresiva y un peor pronóstico en el cáncer de mama con ganglios positivos, también se ha establecido que está relacionada con un pronóstico favorable en algunos pacientes con tumores de mama estadío I que contienen infiltrados inflamatorios que pueden representar una respuesta inmunitaria dirigida contra células cancerosas autólogas (Rilke y otros, 1991). Una de las hipótesis es que el mejor pronóstico de estos pacientes puede estar relacionado con la generación de una respuesta inmunitaria específica contra Her-2/neu que podría, directa o indirectamente, limitar el crecimiento adicional y las metástasis. Diferentes investigaciones que definen la inmunidad específica contra Her-2/neu en pacientes con cáncer indican que existen niveles elevados tanto de inmunidad celular T como anticuerpo en algunos pacientes, aunque sea baja o ausente en la mayoría de ellos (Disis y otros, 1994; Fisk y otros, 1995; Peoples y otros 1995). Ello sugiere la existencia de tolerancia inmunológica, probablemente relacionada con el origen oncofetal de Her-2/neu, y que ésta representa una barrera para la vacunación efectiva contra este antígeno (Nanda y otros 1995; Disis y otros 1998). Además, diferentes estudios han demostrado que los anticuerpos monoclonales (mAbs) anti Her-2/neu pueden ser efectivos para la erradicación de tumores (Baselga y otros, 2001).

Estos hallazgos han estimulado estudios adicionales para evaluar estrategias de vacunación para inducir y aumentar la inmunidad contra Her-2/neu para el tratamiento del cáncer de mama o para la prevención de la recurrencia de la enfermedad. Las estrategias de vacunación efectivas deben solucionar la tolerancia. Por esta razón, se han desarrollado métodos para eliminar esta tolerancia, tales como la presentación del epítopo crítico en un ambiente molecular diferente al del huésped en el que se ha inducido tolerancia. Diversos estudios han evaluado si la tolerancia a Her-2/neu puede ser solucionada mediante la inmunización con vacunas basadas en péptidos (Disis y otros 1996; Dakappagari y otros, 2000; Disis y otros 2002) o en ADN (Concetti y otros 1996; Di Carlo y otros 2001; Pilon y otros 2001). Se han obtenido algunos resultados prometedores, pero persistiendo problemas tales como la débil inmunogenicidad de los péptidos o los potenciales efectos adversos de la administración de un plásmido que codifica ADN como oncogén funcional.

Entre las estrategias de vacunación desarrolladas para superar la tolerancia inmunológica a las proteínas propias, se ha descrito, como enfoque prometedor para el tratamiento de diversas enfermedades malignas, la vacunación con anticuerpos anti-idiotípicos.

Los anticuerpos anti-idiotípicos son anticuerpos dirigidos contra la región de combinación de antígenos o región variable (denominada idiotipo o Id) de otra molécula de anticuerpo. En teoría, basándose en el modelo de red de Jeme de relaciones idiotípicas (Jerne 1974; Jeme y otros 1982), la inmunización con una molécula de anticuerpo que expresa un paratopo (sitio de combinación de antígenos) de un antígeno determinado debería producir un grupo de anti-anticuerpos, algunos de los cuales comparten con el antígeno una estructura complementaria del paratopo. La inmunización con una subpoblación de anticuerpos anti-idiotípicos debería a su vez producir una subpoblación de anticuerpos o subgrupos de células inmunitarias reactivos contra el antígeno inicial.

La inmunización activa con vacunas Id específicas de tumor demostró muy tempranamente inhibir el crecimiento de tumores en animales (Kennedy y otros, 1985).

La patente U.S. 5.766.588 propone métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos para la inmunoterapia o inmunoprofilaxis de tumores. Sin embargo, los anticuerpos anti-idiotípicos descritos en esta patente U.S. son anticuerpos múridos secretados por hibridomas.

Se han utilizado anticuerpos anti-Id que imitan funcionalmente un antígeno para el tratamiento del carcinoma colorrectal [CEA, (Foon y otros, 1999)], linfoma de células B y T [gp72, (Kwak y otros, 1992) y gp37 (Bhattacharya-Chatterjee y otros, 1988), respectivamente] y para el tratamiento del melanoma mediante la activación de una respuesta inmunitaria activa contra el disialogangliósido GD2 (Foon y otros, 2000). También se han evaluado mAbs anti-idiotípicos que imitan el antígeno de alto peso molecular asociado a melanoma humano en un ensayo clínico para implementar una inmunoterapia específica activa (Mittelman y otros, 1990).

En 1998, se publicó la imitación del antígeno carcino-embrionario (CEA) por un fragmento variable de cadena única (scFv) anti-idiotípico construido a partir de un mAb múrido con resultados convincentes en cuanto al nivel de respuesta humoral provocada en ratones (Tripathi y otros, 1998). Más recientemente, un estudio del mismo grupo describió la utilización de un anticuerpo anti-Id monoclonal múrido como antígeno sustituto de Her-2/neu humano (Baral y otros, 2001).

Sin embargo, la mayoría de anticuerpos evaluados en estos estudios previos son anticuerpos múridos, que es probable que provoquen efectos secundarios no deseados en humanos. Las inyecciones repetidas en humanos de anticuerpos "extraños", tales como los anticuerpos de ratón, pueden de hecho provocar reacciones de hipersensibilidad perjudiciales, es decir una respuesta anti-anticuerpo de ratón (HAMA) o anti-idiotípica. La respuesta HAMA hace que la administración repetida sea menos efectiva debido a un aumento de la velocidad de aclaramiento del suero del paciente y/o a reacciones alérgicas en el paciente. Este problema puede, en principio, evitarse diseñando anticuerpos que no sean reconocidos como extraños por el sistema inmunitario humano.

De hecho, el conocimiento sobre los anticuerpos anti-idiotípicos humanos es escaso, tal como se menciona en Leung y otros, 2000.

La presente invención cubre por tanto una necesidad al dar a conocer fragmentos de anticuerpo anti-idiotípicos humanos que imitan el antígeno asociado al tumor Her-2/neu, particularmente útiles en la inmunoterapia activa para pacientes con cáncer positivo para Her-2/neu.

Más específicamente, los inventores han seleccionado mediante tecnología de "phage display" (expresión en fagos) y caracterizado scFV anti-idiotípicos dirigidos contra fragmentos F(ab')2 de un anticuerpo anti-Her-2/neu conocido. Los datos obtenidos a partir de un estudio in Vitro utilizando diferentes esquemas de inmunización indican que estos scFv anti-Id humanos pueden inducir una respuesta humoral anti-Her-2/neu efectiva.

Sobre esta base, es un objeto de la presente invención un fragmento scFv anti-idiotípico humano caracterizado por la capacidad de imitar al antígeno asociado a tumor Her-2/neu.

Es otro objeto de la presente invención una composición farmacéutica que comprende dicho fragmento de anticuerpo, asociado a un portador farmacéuticamente aceptable.

Un objeto adicional de la presente invención es la utilización de dicho fragmento de anticuerpo para la prevención o tratamiento de un tumor en el que Her-2/neu está sobreexpresado.

Otro objeto de la presente invención es un método ex vivo para la preparación de células presentadoras de antígeno (APCs), tales como células dendríticas, útiles para inducir inmunidad antitumoral protectora específica contra Her-2/neu, comprendiendo dicho método...

 


Reivindicaciones:

1. Fragmento scFv anti-idiotípico humano capaz de imitar al antígeno asociado a tumor Her-2/neu, en el que dicho scFv se dirige contra F (ab')2 de trastuzumab y comprende la secuencia de aminoácidos con nº de identificación de secuencia: 1, o la secuencia de aminoácidos con nº de identificación de secuencia: 2.

2. Multímero del fragmento de anticuerpo según la reivindicación 1.

3. Composición farmacéutica que comprende un fragmento de anticuerpo según la reivindicación 1, o un multímero del mismo según la reivindicación 2, asociada a un portador farmacéuticamente aceptable.

4. Método ex vivo para preparar células presentadoras de antígeno (APCs) útiles para inducir una respuesta inmunitaria antitumoral protectora específica para Her-2/neu, comprendiendo dicho método pulsar una célula presentadora de antígeno con un fragmento de anticuerpo anti-idiotipo según la reivindicación 1.

5. Método según la reivindicación 4, en el que la APC es una célula dendrítica.

6. APC aislada preparada según el método de la reivindicación 4 ó 5.

7. Utilización de un fragmento de anticuerpo según la reivindicación 1, o un multímero según la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un tumor en el cual Her-2/neu se encuentra sobreexpresado.

8. Utilización de una APC, según la reivindicación 6, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un tumor en el cual Her-2/neu se encuentra sobreexpresado.

9. Utilización, según la reivindicación 7 u 8, en el que el tumor es un adenocarcinoma.

10. Utilización, según la reivindicación 9, en el que el tumor se selecciona del grupo formado por cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de estómago y cáncer de pulmón.


 

Patentes similares o relacionadas:

Composiciones farmacéuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel o conjugados de paclitaxel y métodos relacionados de preparación y uso, del 6 de Marzo de 2019, de ANGIOCHEM INC: Una composición liofilizada que comprende: (a) ANG1005, en donde ANG1005 tiene la estructura:**Fórmula** (b) un agente de tonicidad opcional; (c) […]

Agente antitumoral que incluye una baja dosis de clorhidrato de irinotecán hidratado, del 6 de Marzo de 2019, de TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un agente antitumoral para su uso en el tratamiento de cánceres sólidos, en donde un fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo […]

Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer, del 6 de Marzo de 2019, de PFIZER INC.: Un anticuerpo anti-4-1BB, o una porción de unión a antígeno del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer en combinación con un anticuerpo anti-CD20, […]

Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas, del 6 de Marzo de 2019, de PFIZER INC.: Una composición adecuada para su liofilización que incluye: nanopartículas; del 2 % al 15 % en peso de sacarosa; y del 5 % al 20 % en peso de hidroxipropil-β-ciclodextrina; […]

Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK, del 6 de Marzo de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; X1 es CR1 o N; R1 se selecciona del grupo […]

Anticuerpos anti-MCAM y métodos de uso asociados, del 6 de Marzo de 2019, de Prothena Biosciences Limited: Un anticuerpo anti-MCAM aislado, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprendiendo dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo tres regiones hipervariables […]

Ciertos inhibidores proteínas quinasa, del 6 de Marzo de 2019, de Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X es C o N; Y es CR11, O, S o NR12; […]

Uso de inhibidores de HDAC para el tratamiento de la destrucción ósea, del 6 de Marzo de 2019, de NOVARTIS AG: Uso de un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la destrucción ósea […]

Otras patentes de la CIP C12N5/08