FORMULACION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE ARTROSIS QUE CONTIENE ACIDO CLODRONICO Y ACIDO HIALURONICO.

Composiciones farmacéuticas que comprenden ácido clodrónico y ácido hialurónico o sus sales como principios activos, mezclados con vehículos adecuados

Formulación farmacéutica para el tratamiento de artrosis que contiene ácido clodrónico y ácido hialurónico.

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen ácido hialurónico y ácido clodrónico o sus sales, especialmente sus sales sódicas, como principios activos.

La artrosis (A) es una enfermedad crónica progresiva que afecta particularmente a las articulaciones más expuestas a esfuerzos mecánicos, tales como las caderas y rodillas. Cuando se produce este estado, toda la articulación se ve afectada por una serie de procesos de degradación y reparación que alteran finalmente la anatomía y función de la articulación, afectando a todos los componentes de la articulación tales como el cartílago, hueso subcondral y tejidos sinoviales. La A es por tanto el resultado de un conjunto de interrelaciones entre factores sistémicos (por ejemplo edad avanzada u obesidad) y factores locales (por ejemplo traumatismo o uso excesivo) que se modulan a su vez por numerosos factores predisponentes, combinados posiblemente con acontecimientos infecciosos e inflamatorios con diversas etiologías. En el pasado, el cartílago se consideraba como responsable de la A, y su única diana. Sin embargo, recientemente se han obtenido muchas pruebas de que el hueso subcondral puede ser el factor patogénico responsable de la aparición y el progreso de la A.

En este complejo de acontecimientos, se han hecho intentos a lo largo de los años para tratar el estado combatiendo los procesos causales individuales y usando fármacos antiinflamatorios locales o sistémicos o inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico. Más recientemente, se ha sugerido el uso de fármacos que afectan al metabolismo óseo, tales como bisfosfonatos. También se ha hecho un uso limitado de algunos fármacos descritos, más o menos arbitrariamente, como condroprotectores (antraquinonas, sulfato de condroitina, etc.), pero su capacidad curativa real es muy baja y controvertida.

En particular, los bisfosfonatos son sustancias bien conocidas por inhibir la resorción ósea y se usan en el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica, enfermedad de Paget y osteólisis tumoral.

No obstante, en un estudio en ratas realizado por el solicitante, el clodronato sódico, que pertenece a la categoría de los bisfosfonatos, demostró ser capaz de inhibir los efectos dañinos en las estructuras articulares mediante el adyuvante de Freund, lo que sugiere un posible uso en enfermedades articulares, especialmente gonartrosis y coxartrosis, en vista de sus efectos sobre las citocinas inflamatorias, su efecto inhibidor sobre los macrófagos y la producción de metaloproteasas, y su efecto estabilizante sobre el hueso subcondral. En otro estudio en pacientes con sinovitis secundaria a artrosis de rodilla, el tratamiento con clodronato determinó una mejora significativa de la sintomatología del paciente (R. Cocco et al.-, J. Biol. Res., 1999 Sept N. 11-12 - Vol LXXV) sugiriendo un posible papel del bisfosfonato en el tratamiento de la artrosis.

El documento EP 0203649 da a conocer el uso de ácido clodrónico a la concentración de desde 10^-1 hasta 10^-6 M para la preparación de un medicamento que ha de administrarse por vía intraarticular para el tratamiento de la artrosis.

Durante un ensayo clínico realizado por el solicitante con un bisfosfonato (clodronato sódico) para uso intraarticular en pacientes que padecen gonartrosis manifiesta, se observaron resultados interesantes después de 5 inyecciones intraarticulares de 2 mg de clodronato sódico en cuanto a la atenuación del dolor y recuperación del movimiento articular.

Además, durante un estudio clínico multicéntrico oficial patrocinado por el solicitante para evaluar la eficacia de la administración intraarticular de clodronato en pacientes afectados por gonalgia y gonartrosis, las mejores respuestas se obtuvieron después de la inyección intraarticular de 2 mg de clodronato administrada una vez a la semana durante 4 semanas consecutivas.

Sin embargo, además de estos resultados favorables, también se observaron algunos acontecimientos adversos, tal como una respuesta dolorosa en el momento de la inyección debido a la acidez excesiva de la disolución de clodronato. El bajo pH usado se estableció por problemas de estabilidad, lo que hacía inaceptables valores menos ácidos de las disoluciones.

Otro producto importante usado para la A es el ácido hialurónico en sus diversas formas con diferentes pesos moleculares. Los productos de hialuronano incluyen Hyalgan® (hialuronato sódico, peso molecular [PM] 500-730 kDa), Supartz® (hialuronato sódico, PM 630-1170 kDa), Artz® (hialuronato sódico, PM 700-1200 kDa) y otros de peso molecular más alto (PM de desde 1100 hasta 6000 kDa) tales como Orthovisc® (PM 1100-2900), Nuflexxa® (PM 2400-3500 kDa) y Synvisc® (hylan G-F 20, aproximadamente PM 6000 kDa).

El hialuronato sódico (PM 500-730 kDa) se administra como tres o cinco inyecciones 10 mg/ml de 2 ml semanales (Hyalgan - información para el paciente. NY Sanofi-Synthelabo Inc. 2001); de manera similar, el hialuronato sódico (PM 630-1170 kDa; 700-1200 kDa) se administra como una inyección 10 mg/ml de 2,5 ml semanal durante 5 semanas (Supartz - prospecto; Seikagaku Corporation 2001; Artz - información para el paciente) y hialuronanos de peso molecular más alto se emplean como al menos de 3 a 5 desde 8 hasta 25 mg/ml de 2 ml semanal (M. Pagnano, G. Westrich; Ostearthritis and Cartilage (2005), 13, 751-761; L. Stefan et al. Ann Rheum Dis, 1996, 55:424-431).

La aplicación intraarticular de ácido hialurónico implica no sólo cierta interferencia con las células sinoviales, sino también un efecto mecánico de lubricación de las estructuras del cartílago. Su eficacia en el alivio del dolor y mejora de la función articular se ha demostrado en numerosos estudios clínicos.

Sin embargo, se observó que fragmentos de oligosacáridos de ácido hialurónico que se derivan de la actividad de degradación de la enzima endógena hialuronidasa también tienen una acción angiogénica así como estimulan la producción de citocinas proinflamatorias (TNFa y IL-1ß) por los macrófagos (M. Fiorini et al.-, Rivista Italiana di Tissue Banking 51-52; D.C West et al.-, Science 1985, 228:1324-1326; A. Sattar et al.- J. Invest Dermatol, 1994, 103:576-9), acontecimientos que pueden producirse después de la aplicación intraarticular de ácido hialurónico y que ciertamente pueden ser dañinos para un cartílago si no se contrarrestan adecuadamente.

En la práctica, a pesar de algunos efectos favorables descubiertos con el uso clínico de ácido hialurónico, no interviene con los procesos degenerativos que afectan al hueso subcondral y se ha descubierto que causa finalmente inflamación y daño en el cartílago, (C. Bernardeauc et al.-Ann Rheum Dis 2001, 60:518-520; MP Puttick et al.-, J Rheumatol. 1995 Jul; 22(7):1311-4; D. Magivaly et al.-, J. Bone Joint Surg. Am. 2003 85(5):967-969) especialmente en ciclos de tratamiento a largo plazo y/o repetidos (A. Roth et al.-, Arthritis Research and Therapy 2005, 7:R677-R686; Seth S. et al.-, J. Bone Joint. Am., 2002 Sept. 84(9):1619-1623).

Además, para que el ácido hialurónico realice su acción protectora, se requieren administraciones i.a. repetidas (al menos 3, pero más frecuentemente 5 o más inyecciones a intervalos cortos), dando como resultado obviamente en un bajo cumplimiento por los pacientes y el riesgo de problemas asociados con esta práctica, que no es fácil de realizar.

Se ha descubierto ahora sorprendentemente que una disolución de clodronato sódico en ácido hialurónico, a bajas concentraciones, proporciona mejores resultados en un tiempo más corto que los productos individuales. Las formulaciones según la invención también han permitido concentraciones menores de clodronato sódico que las que se usan usualmente, reduciendo así los efectos secundarios asociados con la acidez del compuesto y reduciendo ventajosamente el número de administraciones. Al mismo tiempo, el clodronato sódico, gracias a sus propiedades farmacológicas, contrarresta cualquier efecto adverso de la administración i.a. de ácido hialurónico como consecuencia de la actividad angiogénica y estimulante de la producción macrofágica de citocinas inducidas por fragmentos de oligosacáridos de AH, y también permite una reducción en el número de administraciones de ácido hialurónico. Además, en caso de A severa que requiere necesariamente una alta concentración de...

1. Composiciones farmacéuticas que comprenden ácido clodrónico y ácido hialurónico o sus sales como principios activos, mezclados con vehículos adecuados.

2. Composiciones según la reivindicación 1, que comprenden de 0,5 a 5 mg de ácido clodrónico o sus sales.

3. Composiciones según la reivindicación 2, que comprenden 1 mg de ácido clodrónico o sus sales.

4. Composiciones según la reivindicación 2, que comprenden 3 mg de ácido clodrónico o sus sales.

5. Composiciones según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprenden clodronato sódico.

6. Composiciones según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprenden de 10 a 30 mg de ácido hialurónico o sus sales.

7. Composiciones según la reivindicación 6, que comprenden ácido hialurónico o sus sales que tienen un peso molecular de desde 0,4 x 10³ hasta 6 x 10³ kDa.

8. Composiciones según la reivindicación 7, que comprenden ácido hialurónico o sus sales que tienen un peso molecular de desde 0,4 x 10³ hasta 1,5 x 10³ kDa.

9. Composiciones según la reivindicación 8, que comprenden ácido hialurónico o sus sales que tienen un peso molecular de aproximadamente 0,6 x 10³ kDa.

10. Composiciones según la reivindicación 8, que comprenden ácido hialurónico o sus sales que tienen un peso molecular de aproximadamente 0,9 x 10³ kDa.

11. Composiciones según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprenden hialuronato sódico.

12. Composiciones según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende clodronato sódico y hialuronato sódico.

13. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que son adecuadas para la administración intraarticular.

14. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la forma de jeringas desechables.

15. Uso de una combinación de ácido clodrónico y ácido hialurónico o sus sales para preparar un medicamento para el tratamiento de artrosis.

16. Uso de clodronato sódico según la reivindicación 15.

17. Uso de hialuronato sódico según la reivindicación 15.

18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el medicamento se administra por vía intraarticular.