Forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán caracterizada por un modelo de difracción por rayos X del polvo que presenta picos a 20.

3956±0.2, 22.2950pm0.2, 12.0744pm0.2, 8.4800pm0.2, y 11.8306pm0.2 grados en dos theta cuando se usa radiación Cu Ka1

Formas cristalinas nuevas de hidrocloruro de irinotecán.

La invención se refiere a una forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán, designada Forma II.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a trihidrato de monohidrocloruro de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina (hidrocloruro de irinotecán). Más particularmente, se refiere a la forma cristalina recientemente descubierta que tiene facilidad aumentada para filtrar hidrocloruro de irinotecán producido previamente, para el proceso para producir esta forma cristalina nueva, para composiciones farmacéuticas que contienen la nueva forma, y métodos para tratar el carcinoma metastático del colon o recto usando la nueva forma.

Trihidrato de monohidrocloruro de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina que tiene la estructura molecular:

y la fórmula C₃₃H₃₈N₄O₆ • HCl• 3H₂O y un peso molecular de 677.19 es un agente antineoplástico de la clase inhibidora de la topoisomerasa I. Hidrocloruro de irinotecán es un derivado semisintético de camptotecina, y extracto alcaloide de plantas tal como la Camptotheca acuminata. El hidrocloruro de irinotecán está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos como un componente para terapia de primera línea en combinación con 5-fluorouracilo y leucovorina para pacientes con carcinoma metastática del colon o recto. Está también aprobado para tratar pacientes con carcinoma metastática del colon o recto cuya enfermedad se ha reproducido o ha progresado después de una terapia inicial basada en fluorouracilo. Physician' Desk Reference, 59th ed., 2005. El hidrocloruro de irinotecán está comercialmente disponible en forma de inyección bajo el nombre comercial Camptosar®.

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de estado sólido de hidrocloruro de irinotecán. La Patente de EEUU nº. 4,604,463 expone diferentes procesos para preparar irinotecán global e hidrocloruro de irinotecán. La Patente '463 enseña la síntesis de irinotecán e hidrocloruro de irinotecán comercialmente disponible y materias primas fácilmente accesibles.

En el Ejemplo 19 de la patente '463, 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina fue formada suspendiendo 10-clorocarboniloxi-7-etilcamptotecina en dioxano seco. 4-Piperidinopiperidina fue añadida a esta suspensión. La mezcla fue agitada hasta que las materias primas fueron consumidas. El solvente fue luego eliminado por destilación bajo presión reducida y el residuo fue sometido a separación y purificación por la ayuda de cromatografía en columna en gel de sílice por la cual se obtuvo 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina.

En el ejemplo 28 de la Patente '463, 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina fue formada disolviendo 7-etil-10-hidroxicamptotecina y 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina en piridina anhidro, y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue evaporada a sequedad al vacío y el residuo fue disuelto en CHCl₃. La solución fue lavada sucesivamente con una solución acuosa al 7% de NaHCO₃, una solución acuosa saturada de NaCl, y el estrato de CHCl₃ fue secado con MgSO₄ filtrado, y evaporado al vacío. El material residual fue decolorado pasándolo a través de una columna de gel de sílice corta por la cual se obtuvo 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina como una masa amarilla pálida, que fue recristalizada de etanol para dar agujas incoloras.

En el Ejemplo 37 de la Patente '463, hidrocloruro de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina fue formado añadiendo 1/10N HCl a una suspensión enfriada en hielo de 7-etil-10-[1-(4-piperidino)piperidino]carboniloxicamptotecina en agua destilada. La suspensión fue agitada enérgicamente durante 5 minutos bajo enfriamiento en un baño de hielo. La solución fue pasada a través de un filtro (0,22 µm, SLGS 025 OS) y el filtrado fue liofilizado durante toda la noche por lo cual se obtuvo hidrocloruro de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina como un sólido amorfo amarillo pálido.

Hemos descubierto ahora y caracterizado una nueva forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán que se maneja más fácilmente durante el proceso de fabricación que las formas previamente conocidas de hidrocloruro de irinotecán.

Hay una necesidad de formas cristalinas nuevas de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán. El descubrimiento de formas cristalinas nuevas de un compuesto farmacéutico proporciona una manera mejorada de procesar y producir un producto farmacéutico conteniendo hidrocloruro de irinotecán. Formas cristalinas nuevas aumentan las posibilidades disponibles para un científico implicado en la formulación de productos farmacéuticos de ese modo permitiendo la formulación de composiciones farmacéuticas nuevas y mejoradas que de lo contrario serían inalcanzables, si no fuera por la invención de nuevas formas cristalinas.

Resumen de la invención

Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán.

Esta forma es identificable por su modelo de difracción por rayos X. El trihidrato de hidrocloruro de irinotecán puede ser preparado bajo condiciones controladas usando solventes de etanol y ácido clorhídrico.

La presente invención proporciona la forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán que es más fácilmente filtrada de la solución a partir de la forma existente de hidrocloruro de irinotecán. Esta facilidad aumentada de filtrado es útil porque permite una fácil manipulación y procesamiento del trihidrato del hidrocloruro del irinotecán durante el proceso de fabricación.

Otros objetos y características de la presente invención se harán aparentes de la siguiente descripción detallada considerada conjuntamente con los dibujos anexos. Debe entenderse, no obstante, que los dibujos se diseñan solamente para objetivos de ilustración y no como una definición de los límites de la invención, para lo cual se debería hacer referencia a las reivindicaciones anexas. Debería ser entendido además que los dibujos no están dibujados a escala necesariamente y que, a menos que se indique lo contrario, estos están meramente destinados a ilustrar conceptualmente las estructuras y procedimientos descritos en la presente.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos:

La Fig. 1 es un modelo de la difracción por rayos X del polvo característico de la Forma I (no forma parte de la invención).

La Fig. 2 es un modelo de reflectancia difusa infrarroja de la Forma I (no forma parte de la invención).

La Fig. 3 es un modelo de la difracción por rayos X del polvo característico del trihidrato del hidrocloruro del irinotecán nuevo (Forma II).

La Fig. 4 es un modelo de la reflectancia difusa infrarroja del nuevo trihidrato del hidrocloruro del irinotecán (Forma II).

La Fig. 5 es un modelo de la difracción por rayos X del polvo característico de la Forma III (no forma parte de la invención).

La Fig. 6 es un modelo de la reflectancia difusa infrarroja de la Forma III (no forma parte de la invención).

La Fig. 7 es un modelo de la difracción por rayos X del polvo característico de la Forma IV (no forma parte de la invención).

La Fig. 8 es un modelo de la reflectancia difusa infrarroja de la Forma IV (no forma parte de la invención).

La Fig. 9 es una comparación paralela de los modelos de la difracción por rayos X de las Formas I a IV.

Descripción detallada de las formas de realización actualmente preferidas

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán que ha sido caracterizada por análisis de difracción por rayos X de polvo ("PXRD") y análisis de reflectancia difusa infrarroja.

La muestra para ensayo fue molida y homogéneamente puesta en la bandeja de la máquina de rayos X, Scintag X2 Advance Diffraction, evaluada a una velocidad de barrido...

1. Forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán caracterizada por un modelo de difracción por rayos X del polvo que presenta picos a 20.3956pm0.2, 22.2950pm0.2, 12.0744pm0.2, 8.4800pm0.2, y 11.8306pm0.2 grados en dos theta cuando se usa radiación Cu Ka1.

2. Forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 ulteriormente caracterizada por un modelo de difracción por rayos X del polvo que presenta picos a 15.7587pm0.2, y 18.5200 pm0.2 grados en dos theta cuando se usa radiación Cu Ka1.

3. Forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 ulteriormente caracterizada por un modelo de reflectancia difusa infrarroja que presenta picos aproximadamente a números de onda de 1749, 1189, 1234, 1663, y 1720.

4. Forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 que tiene sustancialmente el mismo modelo de difracción por rayos X como se muestra en la Fig. 3.

5. Forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 que tiene sustancialmente el mismo modelo de reflectancia difusa infrarroja como se muestra en la Fig. 4.