FORMA PSEUDOPOLIMORFICA DE HIDROCLORURO DE NICARDIPINA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y FORMULACION QUE LA CONTIENE.
Forma pseudopollmórfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparación y formulación que la contiene.
La presente invención se refiere a una nueva forma pseudopolimórfica de hidrocloruro de nicardipina, que en adelante se denominará Forma Dh, caracterizada por el difractograma de rayos X de polvo mostrado en la Tabla 1 y Figura 1, a un procedimiento para su preparación, al procedimiento para la obtención de un solvato de hidrocloruro de nicardipina, útil para la preparación de la nueva forma pseudopolimórfica, y a la utilización de esta Forma Dh como medicamento y en la preparación de formulaciones farmacéuticas de liberación rápida de emergencia
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200801269.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC)
UNIVERSITA DELL'INSUBRIA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: MASCIOCCHI,NORBERTO, VENTOSA RULL , VECIANA MIRO , MUNTO GARRIGOS ,MARIA.
Fecha de Solicitud: 30 de Abril de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 13 de Octubre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4422 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,4-Dihidropiridinas, p. ej. nifedipino, nicardipino.
- C07D211/90 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno.
Clasificación PCT:
- A61K31/4422 A61K 31/00 […] › 1,4-Dihidropiridinas, p. ej. nifedipino, nicardipino.
- C07D211/90 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno.
Fragmento de la descripción:
Forma pseudopolimórfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparación y formulación que la contiene.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva forma pseudopolimórfica de hidrocloruro de nicardipina. En particular, la invención se refiere a la forma hidrocloruro de nicardipina di hidratado, denominada de aquí en adelante Forma Dh.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha nueva Forma Dh, al procedimiento para la obtención de un solvato de hidrocloruro de nicardipina, útil para la preparación de dicha nueva forma pseudopolimórfica, y a la utilización de esta Forma Dh como medicamento.
La nueva forma pseudopolimórfica Dh de hidrocloruro de nicardipina es útil para la preparación de formulaciones farmacéuticas de liberación rápida de emergencia para el tratamiento de enfermedades vasculares, como las crisis hipertensivas.
Antecedentes de la invención
El hidrocloruro de nicardipina es una sal orgánica derivada de una 1,4-dihidropiridina cuya nomenclatura química según la IUPAC es: hidrocloruro de (
El hidrocloruro de nicardipina fue sintetizado por primera vez en los laboratorios japoneses Yamanouchi Pharma Co. Ltd. [M. Murakami et al. Belg. Patent 811324; 1974; idem US pat. 3985758; 1976; Iwanami et al., Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 1426] en forma de mezcla racémica donde le fueron identificadas propiedades terapéuticas como agente vasodilatador. Desde entonces hasta la actualidad se han hallado aplicaciones para el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades como las que se referencían a continuación:
- Tratamiento de la hipertensión arterial, crisis hipertensivas, angina estable de pecho, isquemia (muerte celular) por infarto cerebral [US2007249689-A1; WO2007121483-A2; L. E. Muñoz Almeda et al. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim; 2001, 48, 71; J. Varon et al. Chest, 2000, 118, 221].
- Retrasa la aparición del deterioro cognitivo en la demencia vascular y en el Alzheimer [S. López, Ensayo Clínico experimental doble ciego, aleatorizado, 5 controlado con placebo, del efecto del nicardipina en la función cognitiva en pacientes afectos de demencia vascular, II Conferencia Nacional del Alzheimer, Noviembre 1999, Bilbao; España].
- La formulación oral del hidrocloruro de nicardipina conjunta con anti- cancerígenos y anti-neoplásicos incrementa la biodisponibilidad (cantidad en sangre) de estos [WO9715269-A; ES2109899-T3].
Durante las etapas de síntesis del hidrocloruro de nicardipina fue posible aislar dicho fármaco en dos formas cristalinas, que fueron denominadas fases alfa (a) y fase beta (ß), cuyos puntos de fusión son 189-190 y 169-170ºC, respectivamente. Posteriormente, las fases fueron caracterizadas mediante las técnicas de infrarrojo, rayos X en polvo, y se estudiaron las cinéticas de solubilización a PH=7 en agua destilada de cada una de las fases. Los estudios de cinética de solubilización mostraron que la fase ß se solubiliza de una forma ligeramente más rápida que la fase a. Sin o embargo, después de 30 min. la concentración de saturación en agua es de 0,96 mg/L para la fase a y 0,98 mg/L para la fase ß, siendo estas dos concentraciones prácticamente idénticas [J. Yan, P. Giundechi; Boll. Chim. Pharm. 1990, 129, 276]. La fase ß, debido a su menor punto de fusión (169ºC) y a su ligera mayor velocidad de disolución, es metaestable respecto a la fase a. Su mayor velocidad de disolución hace que sea esta fase ß, la que se haya comercializado mayoritariamente en forma de polvo sólido del racemato.
Por otra parte, ambas formas cristalinas son sensibles a la luz, presentando la fase ß una cinética de degradación por incidencia de la luz más rápida que la fase a y la molturación de ambas causa su amorfización [R. Teraoka, M. Otsuka, Y. Matsuda, Int. J. Pharm. 2004, 286, 1].
Existen hasta la fecha formulaciones que contienen el hidrocloruro de nicardipina aptas para ser administradas por vía oral, transdermal e intravenosa. El hidrocloruro de nicardipina, administrado oralmente, en la forma cristalina ß, y en la forma racémica (el hidrocloruro de nicardipina se comercializa y administra en forma de mezcla racémica), posee una biodisponibilidad de entre un 10-40%, siendo sólo activo el enantiómero (S), en dosis de 20 ó 30 mg del fármaco. El resto es degradado por el hígado antes de poder ejercer su acción terapéutica por el denominado metabolismo de primer paso [el medicamento es metabolizado (reacciones químicas de degradación) con gran eficacia por el hígado a partir de la circulación portal (vena porta), lo que supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se administra por vía oral respecto de cualquier otra vía]. Además, al presentar muy alta permeabilidad a los tejidos corporales, se producen incrementos rápidos de la concentración de fármaco en cortos espacios de tiempo en el corriente sanguíneo, hecho que produce efectos secundarios.
Para liberaciones rápidas de emergencia, el hidrocloruro de nicardipina se formula para ser administrado de forma inmediata por vía intravenosa disuelto. Se describen formulaciones estables durante un año, ya preparadas en recipientes protegidos de la luz que norequieren dilución para ser administradas en caso de emergencia médica [WO2007123984].
Sin embargo, dichas formulaciones orales de liberación rápida de emergencia poseen baja biodisponibilidad por el denominado metabolismo de primer paso, lo que supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se administra por vía oral respecto de cualquier otra vía.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una nueva forma pseudopolimórfica del hidrocloruro de (
Por lo tanto, el primer aspecto de la presente invención es proporcionar la forma pseudopolimórfica de hidrocloruro de nicardipina di D hidratado, denominada de aquí en adelante Forma (pseudopolimórfica) Dh.
Un segundo aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de dicha Forma pseudopolimórfica Dh a partir de un solvato de hidrocloruro de nicardipina.
Un tercer aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de dicho solvato de hidrocloruro de nicardipina, útil para la preparación de la Forma pseudopolimórfica Dh.
Un cuarto aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de dicho solvato de hidrocloruro de nicardipina, útil para la preparación de la Forma pseudopolimórfica Dh.
Un quinto aspecto de la invención es la Forma pseudopolimórfica Dh como medicamento.
Un sexto aspecto de la invención es la utilización de dicha Forma pseudopolimórfica Dh para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades vasculares.
Un séptimo aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende dicha Forma pseudopolimórfica Dh juntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Ventajosamente, dicha formulación farmacéutica posee biodisponibilidad superior a la de las formas polimórficas a y ß y, por lo tanto, son necesarias dosis menores del fármaco.
Descripción de las figuras
La Figura 1.1 muestra el difractograma de rayos X de la Forma Dh de hidrocloruro de nicardipina (eje vertical: altura (Cuentas); eje horizontal: ángulo º2?).
La Figura 1.2 comparativa muestra el difractograma de rayos X de la Forma Dh comparado con...
Reivindicaciones:
1. Forma pseudopolimórfica del hidrocloruro de(
2. Forma pseudopolimórfica Dh según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que presenta un punto de fusión comprendido entre 135 y 150ºC.
3. Forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones anteriores como medicamento.
4. Utilización de la forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades vasculares, como las crisis hipertensivas.
5. Formulación que comprende la forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Procedimiento de preparación de la forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que comprende suspender hidrocloruro de nicardipina o un solvato de éste en un no-disolvente y agua a una temperatura comprendida entre -20ºC y 60ºC, o bien en agua pura a una temperatura comprendida entre 1ºC y 99ºC, para proporcionar la forma pseudopolimórfica Dh.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que dicho no-disolvente se satura de agua, se sobresatura de agua o se mezcla con agua en una relación disolvente orgánico: agua comprendida entre 100:1 y 1:100 (v/v).
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado por el hecho de que dicho no-disolvente se selecciona entre éter etílico, éter metílico, éter propílico, éter butilico, tetrahidrofurano, agua, etilenglicol, acetonitrilo, isopropanol, 2-octanol, acetona, metietilcetona.
9. Procedimiento para la obtención de un solvato de hidrocloruro de nicardipina útil como producto de partida para la preparación de la Forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que comprende la disolución de hidrocloruro de nicardipina en un disolvente orgánico a una concentración comprendida entre 10-4 y 1 g NiH/ml, seguido de la adición lenta de un anti-solvente a una temperatura comprendida entre -20ºC y 40ºC, que provoca la precipitación del solvato.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que dicho anti-solvente se selecciona entre cloroformo, acetona, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, butilacetato, tert-butil metil éter, cloro benceno, hexano, cumeno, acetato de etilo, di metil sulfóxido, etanol, etil éter, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, isobutil acetato, isopropil acetato, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metil isobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, nitrometano, nitrobenceno, benzonitrilo, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, dimetilformamida, 2-octanol, 1-octanol, formamida, piridina, dietilformamida, 2-metoxietanol, 1,1,2-tricloroeteno, diclorometano, 1,4-dioxano, agua, sulfolano, metanol, etilenglicol, polietilenglicol, o mezclas de estos en cualquier proporción.
11. Procedimiento para la obtención de un solvato de hidrocloruro de nicardipina útil como producto de partida para la preparación de la Forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que comprende la disolución de hidrocloruro de nicardipina en un disolvente orgánico a una concentración comprendida entre 10-4 y 1 g NiH/ml; termostatización de dicha disolución a una temperatura comprendida entre -50ºC y 50ºC, seguido de la adición de un fluido comprimido, que es soluble con el disolvente orgánico y que actúa como anti-solvente sobre el hidrocloruro de nicardipina, hasta alcanzar una presión comprendida entre 1 y 200 bares, lo que provoca la precipitación del solvato en forma sólida y, finalmente, separación del sólido precipitado manteniendo la presión de trabajo.
12. Procedimiento según la reivindicación 9 ó 11, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico se selecciona entre cloroformo, acetona, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, butilacetato, tert-butil metil éter, cloro benceno, cumeno, acetato de etilo, di metil sulfóxido, etanol, etil éter, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, isobutil acetato, isopropil acetato, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metil isobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, nitrometano, nitrobenceno, benzonitrilo, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, dimetilformamida, 2-octanol, 1-octanol, formamida, piridina, dietilformamida, 2-metoxietanol, 1,1,2-tricloroeteno, diclorometano, 1,4-dioxano, agua, sulfolano, metanol, etilenglicol, polietilenglicol, o mezclas de estos en cualquier proporción.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que dicho fluido comprimido es dióxido de carbono (CO2), Freones como el Freón R-124 (F2HC-CHF2), etano (CH3-CH3), monóxido de carbono (CO), hidrógeno (H2).
14. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo una etapa de agitación en el reactor para favorecer el contacto entre el fluido comprimido y la disolución que comprende el hidrocloruro de nicardipina en el disolvente orgánico.
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