Procedimiento para fabricar 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.

La invención se refiere a un procedimiento para fabricar 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (Ia) útil como inhibidor de la secreción ácida gástrica o como agente antiulceroso, que consiste en la oxidación del correspondiente sulfuro con hipoclorito en medio básico y acuoso

Procedimiento para fabricar 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para fabricar industrialmente 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (Rabeprazol) (Ia).

Este compuesto es útil como inhibidor de la secreción ácida o como agente antiulceroso.

Estado de la técnica

La preparación de piridilsulfinilbenzimidazoles a partir de los correspondientes piridiltiobenzimidazoles mediante oxidación, es una técnica bien conocida por el experto en el arte.

Para este tipo de oxidaciones se han utilizado gran variedad de agentes oxidantes, los cuales pueden agruparse en 4 grandes grupos: a) perácidos o sus sales (ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, monoperoxiftalato de magnesio, perborato sódico, percarbonato sódico, monopersulfato potásico, etc), b) H₂O₂, Na₂O₂, peróxidos orgánicos (hidroperóxidos de t-butilo, hidroperóxido de cumeno), siendo catalizada la reacción por metales de transición como vanadio, molibdeno, titanio, tungsteno, selenio, etc. C) Derivados halogenados (Cl₂, Br₂, clorosuccinimida, dibromodimetilhidantoina, ClONa, IO₄Na, iodosobenceno, cloruro de sulfurilo, etc) y d) Ácidos o sales inorgánicas de valencia alta (permanganato potásico, dicromatos, etc). Los reactivos pertenecientes a los grupos a) y b) son los más usados generalmente, en especial el ácido m-cloroperbenzoico y el agua oxigenada.

Para la preparación en concreto de Rabeprazol se han utilizado los siguientes agentes oxidantes: ácido meta-cloroperbenzoico (EP 0268956, JP 11071370 y WO 03/008406), N-clorosuccinimida, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoina, dicloroisocianurato de sodio o perborato de sodio/anhídrido acético solos o en presencia de acetilacetonato de vanadio (EP 1300406), H₂O₂/molibdato amónico (ES 2171116 y EP 1270555) o peróxido de tert-butilo/acetilacetonato de vanadio o monopersulfato potásico (WO 02/062786).

También se han mencionado otros agentes oxidantes como ClONa, BrONa, bromosuccinimida, etc. en las patentes anteriores, pero sin encontrarse metódicas experimentales de cómo realizar tales oxidaciones.

El Rabeprazol también se ha preparado por substitución del cloro del 2-(((3-metil-4-cloro-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol con 3-metoxipropanol/HNa/DMF (DMF=dimetilformamida).

El mayor inconveniente de las oxidaciones es la sobreoxidación a sulfona, N-óxido del sulfóxido y N-óxido de la sulfona, impurezas que luego son difíciles de eliminar.

Los reactivos anteriores producen todos sulfona, unos más que otros y también cantidades más pequeñas de N-óxido, siendo el N-óxido en algunos casos no detectable.

Los únicos reactivos que no producen sulfona son los derivados halogenos como N-clorosuccinimida, 1-3-dicloro-5-5-dimetilhidantoica o dicloroisocianurato de sodio, pero a su vez producen una nueva serie de impurezas, seguramente subproductos mono o polihalogenados.

Otros inconvenientes son (dependiendo del reactivo): reactivos caros (mCPB (m-cloroperoxibenzoico), peroxiftálico); reactivos potencialmente explosivos (H₂O₂, mCPB); o reactivos tóxicos (sales de vanadio).

Para evitar muchos de estos inconvenientes se ha propuesto la ruta alternativa de la substitución del átomo de cloro del clorosulfóxido por 3-metoxipropanol en presencia de HNa/DMF. Pero la combinación de los reactivos HNa/DMF es potencialmente explosiva, incluso a temperatura ambiente (Chem. Eng. News, 60(28), 5, 60(37), 1 (1982)), lo que hace que no sea apta en vistas de una producción industrial.

La utilización de ClONa (lejía) para la obtención de Rabeprazol se ha mencionado (EP 0268956), pero sin que se den ningún tipo de detalles técnicos o experimentales. El ClONa y el mCPB se han utilizado en la preparación de Pantoprazol (EP 166287 y EP 0134400).

De lo expuesto anteriormente se deduce que persiste la necesidad de nuevos métodos para la obtención de Rabeprazol que proporcionen un producto suficientemente puro y utilizando reactivos baratos y fácilmente industrializables.

Sumario de la invención

Para solventar estos problemas se han realizado intensas investigaciones por los autores de la presente invención y han descubierto que la oxidación de la sal sódica del 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)tio)-1H-benzimidazol (sulfuro precursor del Rabeprazol, IIa) con ClONa transcurre sin producción apreciable de impurezas (ya sean de sobreoxidación (sulfóxido o N-óxidos) o halogenación) si se realiza en agua o soluciones de hidróxidos alcalinos, como único disolvente y a temperatura baja. Sorprendentemente, las impurezas aumentan al disminuir la polaridad del disolvente utilizado, siendo elevados en disolventes orgánicos tales como el AcOEt o Cl₂CH₂ mientras que disolventes polares como el dimetilsulfóxido y la dimetilformamida inhiben la reacción. Mezclas de disolventes orgánicos (miscibles en agua), como los alcoholes de pH bajo o el acetonitrilo y agua dan proporciones intermedias de impurezas. Pero en agua sola es posible obtener crudos que permiten obtener Rabeprazol de riqueza superior al 99% con una sola cristalización, no superando las impurezas individuales el 0,1%. Esto permite cumplir fácilmente con los requisitos actuales de la industria farmacéutica, mientras que la oxidación con otros reactivos necesita de técnicas más caras o complejas, a la hora de purificar el crudo de reacción.

Ventajas adicionales son: reactivos baratos y fácilmente manipulables, reacción en medio básico, previniendo la degradación del Rabeprazol formado y residuos fácilmente eliminables (H₂O y ClNa).

En la patente EP 02689956 se dice que el sulfuro precursor del Rabeprazol (IIa) puede ser oxidado con hipoclorito o hipobromito (aparte de ácido m-cloroperbenzoico y H₂O₂) pero no se detalla ningún procedimiento con hipoclorito, limitándose a describir la oxidación con ácido metaclorperbenzoico. En ningún punto se menciona alguna ventaja del hipoclorito sobre el ácido metacloroperbenzoico y mucho menos la combinación hipoclorito/agua o base acuosa.

En la patente EP 1300406 se nombran diversos agentes oxidantes que contienen cloro (N-clorosuccinimida, 1,3-dimetil-5, 5-hidantoina o dicloroisocianurato sódico, pero no el hipoclorito sódico. Por otra parte, en la parte experimental se detallan metódicas que utilizan mezclas de agua o bases acuosas mezcladas con disolventes orgánicos (miscibles o inmiscibles), lo que provoca un incremento de las impurezas de origen halogenado. En ningún ejemplo se utiliza agua o base acuosa sola (sin disolvente orgánico), ni en ningún lugar de la patente se indican las posibles ventajas de utilizar ClONa, agua o bases acuosas sin disolvente orgánico.

De lo dicho anteriormente, de deduce que la obtención del Rabeprazol por oxidación de la sal del sulfuro correspondiente con hipoclorito en medio acuoso-alcalino es un procedimiento nuevo y útil en vistas de una producción industrial de Rabeprazol, gracias a la pureza con que se obtiene y a la sencillez de los reactivos empleados.

Descripción detallada de unas formas de realización de la invención

La presente invención es un método para producir Rabeprazol de fórmula (Ia)

el cual consiste en oxidar una sal del sulfuro precursor IIa con un hipoclorito alcalino en medio acuoso y en presencia de base alcalina acuosa a temperatura baja, preferiblemente a temperaturas inferiores a 5ºC.

La sal del sulfuro IIa se sintetiza "in situ" por reacción con una base alcalina en solución acuosa, tal como los hidróxidos sódico, potásico, lítico o de cesio, hidróxido de calcio, de bario, etc, siendo preferible el hidróxido de sodio. La concentración del hidróxido puede variar del 0,1N al 10N, siendo preferible trabajar en el margen 1-2N.

Como agente oxidante se puede utilizar hipoclorito sódico del 10-15% de cloro útil,...

1. Un procedimiento para obtener 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol de fórmula Ia:

que consiste en oxidar la sal, preferentemente la sal sódica, del 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)tio)-1H-benzimidazol de fórmula IIa:

con una solución de hipoclorito en medio básico y acuoso.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en que el hipoclorito usado es el hipoclorito sódico.

3. Un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 y 2 según el cual la reacción se realiza a una temperatura inferior a +5ºC.