ENZIMAS PARA USO FARMACÉUTICO.
Proteasa ácido estable de al menos 90% identidad a la SEC ID nº:
1, para uso como un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina, en donde ácido estable significa que la actividad proteasa de la enzima proteasa pura, en una dilución correspondiente a A280 = 1.0, y tras la incubación durante 2 horas a 37ºC en el siguiente tampón: 100 mM de ácido succínico, 100 mM de HEPES, 100 mM de CHES, 100 mM de CABS, 1 mM de CaCl2, 150 mM de KCl, 0.01% Triton® X-100, pH 3.5; es al menos un 80% de la actividad de referencia
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2005/000342.
Solicitante: NOVOZYMES A/S.
Nacionalidad solicitante: Dinamarca.
Dirección: KROGSHØJVEJ 36 2880 BAGSVAERD DINAMARCA.
Inventor/es: SVENDSEN, ALLAN, KAASGAARD, SVEND, BORCH, KIM, GREGORY, PETER COLIN, FISCHER,MORTEN, PETTERSSON,DAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Mayo de 2005.
Fecha Concesión Europea: 7 de Julio de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K38/48 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
- A61P1/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › Eupépticos, p.ej. ácidos, enzimas, estimulantes del apetito, antidispépsicos, tónicos, antiflatulencias.
- A61P1/18 A61P 1/00 […] › para el tratamiento de trastornos pancreáticos, p.ej. enzimas pancreáticas.
- A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
Clasificación antigua:
- A61K38/48 A61K 38/00 […] › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
- A61P1/14 A61P 1/00 […] › Eupépticos, p.ej. ácidos, enzimas, estimulantes del apetito, antidispépsicos, tónicos, antiflatulencias.
- A61P1/18 A61P 1/00 […] › para el tratamiento de trastornos pancreáticos, p.ej. enzimas pancreáticas.
- A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania.
Fragmento de la descripción:
Enzimas para uso farmacéutico.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso farmacéutico de proteasas relacionadas con una proteasa derivada de Nocardiopsis sp. NRRL 18262 (SEC ID nº: 1), en combinación opcionalmente con una lipasa y/o una amilasa.
Antecedentes de la técnica
Varios medicamentos comerciales en forma de suplementos de enzima pancreática se conocen para el tratamiento de insuficiencia pancreática exocrina. Los ingredientes activos de estos productos son enzimas digestivas, principalmente amilasa, lipasa y proteasa, que se producen normalmente en el páncreas y se excretan a la parte superior del intestino delgado (el duodeno). Las enzimas usadas en tales medicamentos derivan del páncreas bovino o porcino.
US 5614189 (EP 600868) describe el uso de determinadas lipasas microbianas en la terapia de sustitución de enzimas pancreáticas, por ejemplo en el tratamiento de pacientes que sufren de fibrosis cística.
WO 00/54799 describe el uso de mezclas enzimáticas que tienen, actividad lipolitica, proteolitica y amilolitica en el tratamiento de la diabetes melitosa tipo I y II.
WO 02/060474 describe el uso de determinadas lipasas, proteasas y amilasas en el tratamiento de la maldigestión.
La proteasa derivada de Nocardiopsis sp. NRRL 18262 (SEC ID nº: 1), al igual que su preparación y varias aplicaciones industriales de las mismas se describen en WO 88/03947 y WO 01/58276.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una proteasa ácido estable de al menos 90% identidad a la SEC ID nº: 1, para uso como un medicamento para el tratamiento de insuficiencia pancreática exocrina, en combinación opcionalmente con una lipasa, y/o una amilasa.
La invención también se refiere al uso de tales proteasas para la producción de un medicamento para el tratamiento de IPE (insuficiencia pancreática exocrina), este uso comprendiendo además opcionalmente el uso de una lipasa, y/o una amilasa.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica comprendiendo tales proteasas, junto con al menos un material auxiliar farmacéuticamente aceptable, incluyendo opcionalmente una lipasa y/o una amilasa.
Descripción detallada de la invención
Enzimas
El término "proteasa" se define aquí como una enzima que hidroliza enlaces peptídicos. Incluye cualquier enzima perteneciente al grupo enzimático EC 3.4 (incluyendo cada una de las trece subclases del mismas, estas enzimas siendo referidas, a continuación como "perteneciente al grupo EC 3.4.-.-"). El número EC se refiere a la Nomenclatura Enzimática de 1992 de NC-IUBBM, Academic Press, San Diego, California, incluyendo los suplementos 1-5 publicados en Eur. J. Biochem. 1994, 223, 1-5; Eur. J. Biochem. 1995, 232, 1-6; Eur. J. Biochem. 1996, 237, 1-5; Eur. J. Biochem. 1997, 250, 1-6; y Eur. J. Biochem. 1999, 264, 610-650; respectivamente. La nomenclatura es suplementada y actualizada regularmente; véase p. ej. la World Wide Web en hftp://www.chem.qmw.ac.uk/iubmb/enzyme/index.html.
Las proteasas son clasificadas en base a su mecanismo catalítico en los siguientes grupos: serina proteasas/s, proteasas de cisteína (C), proteasas aspárticas (A), métalo-proteasas (M), y desconocidas, o como proteasas todavía sin clasificar (U), véase el Handbook of Proteolytic Enzymes, A.J. Barrett, N.D. Rawlings, J.F. Woessner (eds.), Academic Press (1998), en particular la parte de introducción general.
La presente invención se refiere al uso farmacéutico de proteasas de al menos 70% identidad a la proteasa de la SEC ID nº: 1, que se deriva de Nocardiopsis sp. NRRL 18262, y se describe en WO 88/03947 y WO 01/58276.
Las proteasas adicionales de la invención se divulgan en WO 2004/111220, WO 2004/111221, WO 2004/111222, WO 2004/111223, WO 2005/035747, WO 2004/111219, incorporadas en la presente por referencia.
Los ejemplos particulares de proteasas de la invención se derivan de Nocardiopsis Dassonvillei. subsp. Dassonvillei DSM 43235 (SEC ID nº: 2), Nocardiopsis alba DSM 15647 (SEC ID nº: 3), Nocardiopsis prasina DSM 15648 (SEC ID nº: 4), Nocardiopsis prasina DSM 15649 (SEC ID nº: 5), al igual que fragmentos, mutantes, y variantes de las mismas, tal como la Proteasa 22 (SEC ID Nº: 6). Opcionalmente, cada una de las SEC ID Nos: 1-6 tiene una extensión C-terminal consistiendo en uno o más aminoácidos, por ejemplo aminoácidos no polares o neutros, tal como uno o más de Q, S, V, A, o P, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en: QSHVQSAP (SEC ID NO:7), QSAP, QP, TL, TT, QL, TP, LP, TI, IQ, QP, PI, LT, TQ, QQ, y PQ.
En formas de realización particulares, las proteasas de la invención se seleccionan del grupo consistiendo en:
Para determinar si una dada proteasa es una proteasa serina, y una proteasa de la familia S2A, se hace referencia al mencionado manual y los principios indicados en él. Tal determinación puede llevarse a cabo para todo tipo de proteasas, bien sean proteasas de origen natural o tipo salvaje; o proteasas genéticamente modificadas o sintéticas.
En formas de realización particulares, el grado de identidad a la SEC ID nº: 1 es al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o al menos 99%.
La proteasa de la invención es ácido estable, lo que significa que la actividad de la proteasa de la enzima proteasa pura, en una dilución correspondiente a A280 = 1.0, y después de la incubación durante 2 horas a 37ºC en el siguiente tampón: 100 mM de ácido succínico, 100 mM de HEPES, 100 mM de CHES, 100 mM de CABS, 1 mM de CaCl2, 150 mM de KCl, 0.01% Triton® X-100, pH 3.5; es al menos 80% de la actividad de referencia, como se mide usando el ensayo que se describe en el Ejemplo 2C de WO 01/58276 (sustrato: Suc-AAPF-pNA, pH 9.0, 25ºC). El término actividad de referencia se refiere a la actividad proteasa de la misma proteasa, después de la incubación en estado puro, en una dilución correspondiente a A280 = 1.0, durante 2 horas a 5ºC en el siguiente tampón: 100 mM de ácido succínico, 100 mM de HEPES, 100 mM de CHES, 100 mM de CABS, 1 mM de CaCl2, 150 mM de KCl, 0.01% Triton® X-100, pH 9.0, en donde la actividad es determinada como se describe anteriormente. El término A280 = 1.0 significa tal concentración (dilución) de dicha proteasa pura que da lugar a una absorción de 1.0 a 280 nm en una cubeta de longitud de trayectoria de 1cm en relación al blanco del tampón. El término proteasa pura se refiere a una muestra con una proporción A280/A260 por encima o igual al 1.70 (véase el Ejemplo 2E de WO 01/58276), y que por un barrido de un gel de SDS-PAGE teñido con Coomassie mide tener al menos un 95% de su intensidad de barrido en la banda correspondiente a dicha proteasa (véase el ejemplo 2A de WO 01/58276).
En todavía más formas de realización particulares, una proteasa adicional puede ser usada opcionalmente, por ejemplo una proteasa mamífera, por ejemplo en forma de extracto del páncreas del ganado porcino, o una proteasa microbiana, derivada por ejemplo de cepas bacterianas o fúngicas, tal como Bacillus, Pseudomonas, Aspergillus, o Rhizopus. La proteasa puede ser derivada en particular de una cepa de Aspergillus, tal como Aspergillus oryzae o Aspergillus melleus, en particular el producto Prozyme 6TM (proteasa alcalina neutra EC 3.4.21.63) que está disponible comercialmente de Amano Pharmaceuticals, Japón.
La proteasa de la invención puede ser usada en combinación con una lipasa.
En el contexto actual, una lipasa significa una...
Reivindicaciones:
1. Proteasa ácido estable de al menos 90% identidad a la SEC ID nº: 1, para uso como un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina, en donde ácido estable significa que la actividad proteasa de la enzima proteasa pura, en una dilución correspondiente a A280 = 1.0, y tras la incubación durante 2 horas a 37ºC en el siguiente tampón: 100 mM de ácido succínico, 100 mM de HEPES, 100 mM de CHES, 100 mM de CABS, 1 mM de CaCl2, 150 mM de KCl, 0.01% Triton® X-100, pH 3.5; es al menos un 80% de la actividad de referencia.
2. Proteasa según la reivindicación 1, en combinación con una lipasa o una amilasa, para el uso como un medicamento.
3. Proteasa según la reivindicación 1, en combinación con una lipasa y una amilasa, para el uso como un medicamento.
4. Uso de una proteasa como se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia pancreática exocrina.
5. Uso según la reivindicación 4, comprendiendo además el uso de una lipasa o una amilasa.
6. Uso según la reivindicación 4, comprendiendo además el uso de una lipasa y una amilasa.
7. Composición farmacéutica comprendiendo una proteasa como se define en la reivindicación 1, preferiblemente en forma de un concentrado sólido, junto con al menos un material auxiliar farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de insuficiencia pancreática exocrina.
8. Composición según la reivindicación 7, comprendiendo además una lipasa o una amilasa, preferiblemente en forma de un concentrado sólido.
9. Composición según la reivindicación 7, comprendiendo además una lipasa y una amilasa, preferiblemente en forma de concentrado sólido.
10. Proteasa según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de insuficiencia pancreática exocrina.
11. Proteasa según la reivindicación 10, comprendiendo además el uso de una lipasa o una amilasa.
12. Proteasa según la reivindicación 10, comprendiendo además el uso de una lipasa y una amilasa.
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