Una forma farmacéutica sólida para la administración por vía transmucosa oral de un agente farmacéutico que comprende:

(a) una solución sólida en forma de un polvo compresible, comprendiendo dicha solución sólida un agente farmacéutico mezclado a nivel molecular con un agente de disolución; y

(b) un sistema tamponante mezclado físicamente con el polvo compresible

Dosificación de fármacos por vía transmucosa oral empleando una solución sólida.

Fundamentos

La presente invención se refiere a la mejora de sistemas de administración de fármacos por vía transmucosa oral. En particular, la invención se refiere a formas farmacéuticas sólidas para la administración por vía transmucosa oral de sustancias farmacéuticamente activas y, más particularmente, a formas farmacéuticas sólidas que producen velocidades de disolución más elevadas y por lo tanto, velocidades de absorción más elevadas de la sustancia farmacéuticamente activa. Además, la presente invención proporciona una mejor solubilidad en la absorción por vía mucosa y en la saliva sin comprometer la estabilidad de la forma farmacéutica sólida durante su almacenamiento.

Las formas farmacéuticas sólidas son muy conocidas en la materia. En comparación con otras formas farmacéuticas, como soluciones (orales o inyecciones) e inhalación de vapor o gas, las formas farmacéuticas sólidas orales son las formas farmacéuticas más preferidas y representan un 80 por ciento de todos los productos farmacéuticos disponibles en el mercado. Las formas farmacéuticas sólidas son más fáciles de identificar, manejar y administrar por parte de un paciente o un cuidador. También son no invasivas y presentan una mejor aceptación de los pacientes.

Con respecto a las vías de administración de fármacos, las formas farmacéuticas sólidas se pueden dividir además en varios grupos: administración al tracto gastrointestinal (GI), administración mediante supositorios (rectal, vaginal y uretral) y administración por vía transmucosa oral. La mayoría de las formas farmacéuticas sólidas disponibles en el mercado están diseñadas para la administración gastrointestinal. Se suele hacer referencia a la administración GI simplemente como "administración oral". Los sólidos se administran normalmente como supositorios tales como laxativos, anticonceptivos y medicación contra hemorroides. Relativamente pocas formulaciones de fármaco están diseñadas como formas farmacéuticas sólidas con el fin de administrar un fármaco a través de la mucosa oral. Dos de este tipo de formulaciones son Oralet® y Actiq®.

A pesar de la popularidad global de otros métodos de administración, la administración por vía transmucosa oral (OT, por sus siglas en inglés) es un vía de administración particularmente ventajosa. Una de las ventajas de la administración OT es que es un método de administración de fármacos no invasivo. Además, la administración OT presenta una mejor aceptación de los pacientes, un riesgo de infección menor y un menor coste que los procedimientos invasivos como la inyección o implantación. También posee un tiempo de iniciación mucho menor, es decir, el tiempo desde la administración hasta la aparición del efecto terapéutico, que la administración oral. Un fármaco absorbido a través de la mucosa oral también evitará el metabolismo de primer paso, en el cual el fármaco se metaboliza en el tracto GI y el hígado. La administración por vía transmucosa oral es simple y puede ser suministrada por el cuidador o el paciente con unas molestias mínimas.

Se han empleado varias formas farmacéuticas sólidas, como comprimidos sublinguales, pastillas, grageas, grageas con palo, chicles o parches bucales, para administrar fármacos a través del tejido de la mucosa oral. La Patente de Estados Unidos 5.711.961 de Reiner, et al. divulga un chicle para la administración de fármacos. La forma farmacéutica en forma de chicle de Reiner está diseñada principalmente para pacientes que pueden estar más dispuestos a autoadministrarse un fármaco en forma de chicle a diferencia de otras formas farmacéuticas con las que estén menos familiarizados. El chicle también se puede emplear para enmascarar el sabor de varios ingredientes farmacéuticos. Reiner tam-bién divulga el uso de la formulación en forma de chicle para extender la duración de la administración del fármaco.

La administración por vía transmucosa de fármacos también se consigue empleando parches que se fijan mediante un adhesivo a las superficies mucosas en la cavidad oral. La administración por vía transmucosa oral empleando un parche bucal se divulga en la Patente de Estados Unidos 5.298.256 de Flockhart, et al. El parche bucal puede estar diseñado como un sistema de administración "cerrado", es decir, las condiciones ambientales en su interior están fundamentalmente controladas por la formulación. El uso de un sistema de administración cerrado puede facilitar la administración de fármacos, como por ejemplo permitiendo el uso de potenciadores u otros mediadores de la permeabilidad en la formulación que por el contrario podrían resultar imprácticos. En un sistema de administración "abierto", como grageas o comprimidos sublinguales, las condiciones de administración del fármaco están influenciadas por las condiciones del entorno que lo rodea, tales como la tasa de secreción de saliva, el pH de la saliva u otras condiciones que van más allá del control de la formulación. La administración en forma de parches bucales también presenta un perfil de administración farmacocinético que puede imitar a una infusión IV a corto plazo.

Las formas farmacéuticas sólidas como grageas y comprimidos se emplean normalmente para la administración por vía transmucosa oral de productos farmacéuticos. Por ejemplo, los comprimidos de nitroglicerina sublinguales están disponibles en el mercado desde hace muchos años. Los comprimidos sublinguales están diseñados para administrar pequeñas cantidades de la potente nitroglicerina, la cual se disuelve y absorbe casi inmediatamente. Por otra parte, la mayoría de las grageas o los comprimidos se suelen diseñar para que se disuelvan en la boca durante un periodo de al menos varios minutos que permita una disolución extensa de la gragea y la absorción del fármaco.

Una forma farmacéutica en forma de una gragea con un palo para la administración de fármacos por vía transmucosa se divulga en la Patente de Estados Unidos N.º 4.671.953 de Stanley, et al. A parte de ser no invasiva y proporcionar un método particularmente sencillo de administración, la forma de gragea con un palo permite que un paciente o cuidador retire y vuelva a introducir la dosis en la boca para ajustar la dosis. Esta práctica se llama dosis respecto a efecto, en la cual un paciente o cuidador controla la administración de la dosis hasta que se consigue el efecto terapéutico esperado. Esto es particularmente importante para ciertos síntomas, como el dolor, náuseas, cinetosis, y la medicación antes de la anestesia porque cada paciente requiere una cantidad diferente de medicación para tratar estos síntomas. Para este tipo de tratamientos, el paciente es el único que sabe cuánta medicación es la suficiente. Una vez que se haya administrado la cantidad apropiada de fármaco, el paciente o cuidador puede retirar la gragea, de este modo se interrumpe la administración de fármaco para evitar una sobredosis.

Las unidades de dosificación sólidas se preparan de varias formas. En un centro de fabricación a gran escala, las unidades de dosificación sólidas se pueden preparar por compresión directa, moldeo por inyección, liofilización u otras técnicas de procesamiento sólido. La compresión es, con diferencia, el proceso de fabricación que se emplea más habitualmente en la preparación de unidades de dosificación sólidas. Una formulación típica de formas farmacéuticas sólidas consta de principio(s) activo(s), agente(s) espesante(s), aglutinante(s), saborizante(s), lubricante(s) y otros excipientes.

Para beneficiarse de las ventajas de la administración por vía transmucosa oral, las formas farmacéuticas sólidas se deben formular de forma que tengan en cuenta el entorno particular de la cavidad oral. En ciertos aspectos, el entorno particular de la cavidad oral puede complicar la administración por vía transmucosa del fármaco. Por ejemplo, uno de los aspectos significativos del entorno de la cavidad oral con respecto a su uso como una vía de administración de fármacos es que hay una cantidad relativamente pequeña de disolvente en la cual una forma farmacéutica sólida pueda disolverse. Además, las cantidades relativas de saliva producida en circunstancias determinadas pueden variar mucho. Como promedio, las glándulas salivares producen entre 800 y 1500 ml de saliva al día. En un estado en reposo, sin estimulación, las glándulas salivares producen...

1. Una forma farmacéutica sólida para la administración por vía transmucosa oral de un agente farmacéutico que comprende:

(a) una solución sólida en forma de un polvo compresible, comprendiendo dicha solución sólida un agente farmacéutico mezclado a nivel molecular con un agente de disolución; y

(b) un sistema tamponante mezclado físicamente con el polvo compresible.

2. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicho sistema tamponante se selecciona del grupo conformado por tampones fosfato, carbonato, tris, tartrato, borato, acetato y maleato.

3. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacéutico es un ácido orgánico.

4. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacéutico es una base orgánica.

5. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacéutico se selecciona del grupo conformado por agentes andrógenos, estrógenos, antiinflamatorios no esteroides, antihipertensivos, analgésicos, antidepresivos, antibióticos, anticancerosos, anestésicos locales, antieméticos, antiinfecciosos, anticonceptivos, antidiabéticos, esteroides, antialérgicos, antimigrañosos, dejar de fumar y antiobesidad.

6. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicho agente de disolución se selecciona del grupo conformado por acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa, calcio, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, celulosa, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, fructosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactitol, lactosa, lecitina, maltodextrina, manitol, metilcelulosa, poloxámero, polietilenglicol, polimetacrilatos, éteres alquil polioxietilénicos, alcohol polivinílico, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, ascorbato de sodio, glicolato sódico de almidón, sorbitol, almidón, almidón (pregelatinizado), sacarosa, tragacanto, trimetilglicerina, goma de xantano, xilitol o zeína.

7. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicha forma farmacéutica sólida es un parche transmucoso oral.

8. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que la forma farmacéutica es una gragea/pastilla.

9. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicha forma farmacéutica es una piruleta.

10. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicha forma farmacéutica es un chicle.

11. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, que comprende además al menos un ingrediente farmacéutico seleccionado del grupo conformado por absorbentes, colorantes, saborizantes, disolventes, codisolventes, agentes de recubrimiento, excipientes de compresión directa, desintegrantes, glaseantes, lubricantes, opacificantes, agentes glaseantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, antiadherentes, aglutinantes, diluyentes de cápsulas, conservantes antimicóticos, conservantes antimicrobianos, agentes clarificantes, agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes levigantes, plastificadores, surfactantes, agentes de tonicidad y agentes intensificadores de la viscosidad.

12. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacéutico se selecciona del grupo conformado por piroxicam, droperidol, etomidato, nicotina, testosterona, estradiol, nitroglicerina, clonidina, dexametasona, aceite de gaulteria, tetracaína, lidocaína, fentanilo, sufentanilo, progesterona, insulina, vitamina A, vitamina C, vitamina E, prilocaína, bupivacaína, sumatriptan, dihidroergotamina, inhibidores de COX₂ y péptidos.

13. Las formas farmacéuticas sólidas de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacéutico se selecciona del grupo conformado por metohexital, pentobarbital, tiamilal, tiopental, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, lofentanilo, carfentanilo, naloxona, epam, lorazepam, midazolam, oxazepam, triazolam, droperidol, propanidid, etomidato, propofol, ketamina, diprivan, bretilio, captopril, clonidina, dopamina, enalapril, esmolol, furosemida, isosorbida, labetalol, lidocaína, metolazona, metoprolol, nadolol, nifedipina, nitroglicerina, nitroprusida, propanolol, benzoquinamida, meclizina, metoclopramida, proclorperazina, trimetobenzamida, clotrimazol, nistatina, carbidopa, levodopa, sucralfato, albuterol, aminofilina, beclometasona, difilina, epinefrina, flunisólida, isoetarina, isoproterenol HCl, metaproterenol, oxtrifilina, terbutalina, teofilina, ergotamina, metisergida, propranolol, suloctidil, ergonovina, oxitocina, acetato de desmopresina, lipresina, vasopresina, insulina, beta-endorfina, encefalinas, bradicinina, aniotensina I, hormonas gonadotrópicas, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), calcitonina, hormona paratiroide, hormona del crecimiento, polisacáridos, antígenos, anticuerpos y enzimas.

14. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacéutico pertenece a una clase de fármacos seleccionada del grupo conformado por bartitúrico, agonista opioide, benzodiacepina, buterofenona, eugenol, estimulador de GABA, fenol sustituido, fenciclidina, antiarrítmico, inhibidor de ACE, antihipertensivo, vascular renal, antihipertensivo/angina, diurético, angina, hipotensivo, antiemético, antimicótico, antiparkinsoniano con levodopa, antiparkinsoniano, antisecretor, broncodilatador, antimigrañoso, oxitócico, antidurético y antihiperglucémico.

15. Un método para fabricar una forma farmacéutica sólida para la administración por vía transmucosa oral de un agente farmacéutico, comprendiendo el método:

(a) formar una solución sólida en forma de un polvo compresible, comprendiendo dicha solución sólida un agente farmacéutico mezclado a nivel molecular con un agente de disolución; y

(b) mezclar físicamente el polvo con un agente tamponante.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicha solución sólida en forma de un polvo compresible se prepara mediante las siguientes etapas:

(a) fundir el agente de disolución;

(b) disolver o fundir el agente farmacéutico junto con el agente de disolución fundido;

(c) enfriar el producto del paso (b) hasta que solidifique en forma de una solución sólida;

(d) procesar la solución sólida en forma de un polvo compresible.