Disacáridos para el tratamiento de tendones, ligamentos y huesos.

La presente invención se refiere al uso de una serie de disacáridos, así como de composiciones que los contienen, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de tendón, ligamento o hueso. La presente invención también se refiere a las nuevas composiciones que comprenden un disacárido en combinación con polisulfato de inulina, un glicosaminoglicano, un factor de crecimiento o células. Preferentemente el glicosaminoglicano es sulfato de condroitina o ácido hialurónico y el factor de crecimiento es IGF-1

Disacáridos para el tratamiento de tendones, ligamentos y huesos.

Sector técnico de la invención

La presente invención se refiere al uso de una serie de disacáridos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de tendón, ligamento o hueso. De igual modo, la presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden los disacáridos.

Antecedentes de la invención

Numerosos estudios han confirmado que los huesos y las partes blandas tales como ligamentos y tendones, especialmente en personas adultas, presentan una capacidad limitada de auto-reparación.

Las propiedades funcionales y estructurales de los tendones y de los ligamentos son muy similares. Los tendones son estructuras anatómicas que unen músculos a huesos y los ligamentos son estructuras similares que unen huesos a otros huesos. Ambas son estructuras cilíndricas, elongadas, formadas de tejido conjuntivo denso y adaptadas a la tensión en una dirección, con fibras de colágeno paralelas (principalmente colágeno tipo I). La reducida vascularización de dichos tejidos es una de las causas de la lenta curación de tendones y ligamentos.

Las células predominantes en los tendones se llaman tenocitos. Los tenocitos tienen la función de mantener la estructura de la matriz a través de procesos de degradación y síntesis. Sin embargo, el tendón tiene una densidad relativamente baja de células y con poca actividad mitótica, lo cual explica la reducida tasa de recambio de este tejido y cuestiona el grado en que estas células pueden promover la curación intrínseca.

Las lesiones de tendón son las lesiones ortopédicas más comunes. Por ejemplo, al menos 100.000 lesiones de Tendón de Aquiles son diagnosticadas y tratadas anualmente en USA (A. Praemer et al., "Musculoskeletal condition in the United States", 1st ed. American Academy of Orthopaedic Surgeons, Park Ridge, IL, 1992). Se estimó también que había de 150.000 a 200.000 lesiones de Ligamento Anterior Cruzado (ACL) cada año en USA (S.L. Woo et al., "Contribution of biomechanics, orthopaedics and rehabilitation: the past present and future", Surgeon 2(3), 125-136 (2004)).

Los daños en tendones y ligamentos son causados por diversos factores, entre los que se incluyen lesiones por la práctica de deportes o accidentes, distensiones, posturas incorrectas, infecciones bacterianas, reacciones medicamentosas, artritis en una articulación, y como consecuencia de diversas enfermedades.

La curación por debajo del nivel óptimo, el largo período de rehabilitación y una elevada incidencia de recaída hacen que las lesiones de tendones y ligamentos sean difíciles de tratar adecuadamente.

Entre los tratamientos farmacológicos más frecuentes de las tendinopatías (enfermedades de los tendones) y desmopatías (enfermedades de los ligamentos) se encuentran los siguientes: descanso, terapia física (ejercicios, masajes, ultrasonidos, láser, hidroterapia, calor y frío), suplementos nutricionales, cirugía y medicamentos, entre los que se encuentran los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los glucocorticoides y los antibióticos, estos últimos en el caso de que la enfermedad haya sido causada por una infección. Es conocido que tanto los AINEs como los glucocorticoides presentan efectos secundarios. Los efectos secundarios de los AINEs incluyen acidez estomacal, náuseas, diarrea, mareos y en algunos casos, úlceras gástricas e inflamación del hígado. Los efectos secundarios de los glucocorticoides pueden ser sangrado, infección y ruptura del tendón, e incluso pueden relantizar la síntesis de colágeno. Además, publicaciones recientes ponen en duda la eficacia de los AINEs en la regeneración de tendones (D. Marsolais et al., "Nonsteroidal anti-inflammatory drug reduces neutrophil and macrophage accumulation but does not improve tendon regeneration", Lab. Invest. 83(7), 991-999 (2003)).

En los últimos años se están llevando a cabo investigaciones acerca del tratamiento de tendinopatías y desmopatías con células madre (R. G. Young et al., "Use of mesenchymal stem cells in a collagen matrix for Achilles tendon repair", J. Orthop. Res. 16(4), 406-413 (1998)), tenocitos (US 2005060033), células de ligamento (J. A. Cooper, Jr., "Evaluation of the anterior cruciate ligament, medial collateral ligament, Achilles tendon and patellar tendon as cell sources for tissue-engineered ligament", Biomaterials 27, 2747-2754 (2006)), factores de crecimiento (WO 01/82951; L.A. Dahlgren et al., "Insulin-like growth factor-I improves cellular and molecular aspects of healing in a collagenase-induced model of flexor tendonitis", J. Orthop. Res. 20, 910-919 (2002)) o con genes (R. S. Goomer et al., "Nonviral in vivo gene therapy for tissue engineering of articular cartilage and tendon repair", Clin. Orthop. Oct (379 Suppl), S189-200 (2000)).

El tejido óseo es un tejido conjuntivo especializado que, como los restantes tejidos conjuntivos, está formado por células, fibras y sustancia fundamental, pero, a diferencia de los otros, sus componentes extracelulares están calcificados y le convierten en un material duro, firme y adecuado para su función de soporte y protección. Proporciona apoyo interno al cuerpo y ofrece lugares de inserción a los músculos, tendones y ligamentos que son esenciales para el movimiento.

Los defectos óseos representan un gran reto médico y socio-económico. Por ejemplo, entre las investigaciones más recientes se encuentra la aplicación de diferentes tipos de biomateriales para la reconstrucción de tejidos óseos dañados (U. Kneser, et al., Tissue engineering of bone: the reconstructive surgeon's point of view, J. Cell. Mol. Med. 10 (1), 7-19 (2006)), así como la utilización de factores de crecimiento (WO 2006/044334) y de células madre (US 6,863,900).

Los huesos, tendones y ligamentos, citados anteriormente, son componentes del sistema músculo-esquelético, y todos ellos derivados a nivel embrionario del mesodermo.

Los compuestos de la presente invención son disacáridos descritos por primera vez en la patente EP 1300411 (US 6,680,304), con utilidad en el tratamiento de la artrosis. En dicho documento de patente también se menciona su utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis inflamatoria, artritis reumatoide, artritis psoriásica, fiebre reumática, reumatismo palindrómico, síndrome de Reiter, lupus eriomatosus y espondilitis anquilosante, así como en el control de la coagulación sanguínea. La estructura básica de estos compuestos contiene los monosacáridos ácido glucurónico y glucosamina, enlazados mediante uniones ß-(1->3), y con un grupo sulfato en el C-4 y/o en el C-6 del monosacárido glucosamina.

Los glicosaminoglicanos (GAG) que forman parte de algunas composiciones de la presente invención, son biomoléculas poliméricas de elevado peso molecular que se encuentran fundamentalmente en los organismos vivos, donde desarrollan diferentes funciones fisiológicas.

El sulfato de condroitina es un glicosaminoglicano sulfatado de origen natural, con una estructura polimérica caracterizada por un disacárido que se repite, constituido por N-acetil-D-galactosamina y ácido D-glucurónico. La mayoría de los residuos de N-acetil-D-galactosamina están sulfatados. El sulfato de condroitina es un componente fundamental del agrecano que se encuentra en el cartílago articular.

Se ha descrito el uso del sulfato de condroitina para tratar diversas enfermedades, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (US 3,895,106) o en el tratamiento de la psoriasis (WO2005/014012), sin embargo, su uso más extendido es en el tratamiento de la artrosis (osteoartritis), la cual se caracteriza por la degeneración del cartílago hialino articular (M.G. Lequesne, Rev. Rhum. Eng. Ed., 61, 69-73 (1994); G. Verbruggen et al., Osteoarthritis Cart., 6 (Supplement A), 37-38 (1998)).

El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no sulfatado, con una estructura polimérica caracterizada por un disacárido que se repite, constituido por los monosacáridos N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico. Es uno de los principales componentes del cartílago, de la membrana sinovial y del líquido sinovial. Particularmente importante es su uso en el tratamiento de la artrosis, generalmente por vía intraarticular. También se ha descrito su uso en oftalmología, para acelerar la cicatrización...

1. Uso de un compuesto de fórmula (I),

en la que:

R¹ es hidrógeno, C₁-C₄ alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono o -COCH₃;

R² es hidrógeno, -COCH₃ o -SO₃Y;

R³ es hidrógeno, C₁-C₄ alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH₃ o -COPh, donde Ph es fenilo;

G es -COOR⁴ o -COOY, donde R⁴ es hidrógeno, C₁-C₂ alquilo o arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono;

A es hidrógeno, -SO₃H, -SO₃Y o -COCH₃; y

B es hidrógeno, -SO₃H, -SO₃Y, o -COCH₃,

en donde necesariamente o A o B es o bien -SO₃H, o bien -SO₃Y, donde Y es un catión orgánico o inorgánico; así como sus solvatos y sus sales farmacéuticas aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de tendón, ligamento o hueso en un mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de tendón.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de ligamento.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de hueso.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R¹ es hidrógeno o C₁-C₄ alquilo lineal y G es -COOR⁴ o -COOY, donde R⁴ es hidrógeno o C₁-C₂ alquilo e Y es un catión inorgánico.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que R¹ es hidrógeno, R² es - COCH₃ y R³ es hidrógeno.

7. Uso según la reivindicación 5, en el que R¹ es metilo, R² es -COCH₃ y R³ es hidrógeno.

8. Uso según la reivindicación 6 ó la reivindicación 7, en el que A es hidrógeno, B es -SO₃Y y G es -COOY, donde Y es un catión inorgánico.

9. Uso según la reivindicación 6 ó la reivindicación 7, en el que A es -SO₃Y, B es hidrógeno y G es -COOY, donde Y es un catión inorgánico.

10. Uso según la reivindicación 6 6 la reivindicación 7, en el que A y B son -SO₃Y y G es -COOY, donde Y es un catión inorgánico.

11. Uso según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

12. Uso según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

13. Uso según la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el ligamento es un ligamento articular.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el ligamento es un ligamento periodontal.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el hueso es un hueso periodontal.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el medicamento además contiene un glicosaminoglicano.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que el glicosaminoglicano es sulfato de condroitina.

19. Uso según la reivindicación 17, en el que el glicosaminoglicano es ácido hialurónico.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el medicamento además contiene polisulfato de inulina.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el medicamento además contiene un factor de crecimiento.

22. Uso según la reivindicación 21, en el que el factor de crecimiento es IGF-1.

23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el medicamento además contiene células seleccionadas de entre el grupo que consiste en tenocitos, células de epitenón, células de ligamento, fibroblastos de ligamento periodontal, cementoblastos, osteoblastos, osteocitos y células madre.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que la enfermedad, trastorno o lesión se selecciona de entre el grupo que consiste en tendinosis, tendinitis, tendinitis reumatoide, peritendinitis, tenosinovitis, paratenonitis, pérdida de hueso, periodontitis, gingivitis asociada a la periodontitis y cualquier desmopatia.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 ó la reivindicación 24, en el que el medicamento se adapta para administración oral.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración intralesional.

27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración perilesional.

28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración en un implante.

29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración tópica a un tendón, ligamento o hueso expuesto.

30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1 y un glicosaminoglicano.

31. La composición farmacéutica según la reivindicación 30, en la que el glicosaminoglicano es sulfato de condroitina.

32. La composición farmacéutica según la reivindicación 30, en la que el glicosaminoglicano es ácido hialurónico.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1 y polisulfato de inulina.

34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1 y un factor de crecimiento.

35. La composición farmacéutica según la reivindicación 34, en la que el factor de crecimiento es IGF-1.

36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1 y células seleccionadas de entre el grupo que consiste en tenocitos, células de epitenón, células de ligamento, fibroblastos de ligamento periodontal, cementoblastos, osteoblastos, osteocitos y células madre.

37. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36, en la que el compuesto de fórmula (I) es:

38. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36, en la que el compuesto de fórmula (I) es:

39. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36, en la que el compuesto de fórmula (I) es: