DERIVADOS DE QUINAZOLINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TROMBOCITEMIA.

Un compuesto de fórmula

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/028086.

Solicitante: SHIRE HOLDINGS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: BUNDERSSTRASSE 5,6300 ZUG.

Inventor/es: FRANKLIN,RICHARD.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D239/84 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/505 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/522 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir.
  • C07D239/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada.
  • C07D403/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00.
  • C07D471/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00.
  • C07D487/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00.
  • C07D491/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00.
DERIVADOS DE QUINAZOLINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TROMBOCITEMIA.

Fragmento de la descripción:

Derivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trombocitemia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para el tratamiento de la trombocitemia. La presente invención también se refiere a compuestos que son útiles para la reducción en el conteo de plaquetas.

Antecedentes de la invención

La trombocitemia es un trastorno crónico asociado con producción mayor o anormal de plaquetas en sangre. Debido a que las plaquetas están involucradas en la coagulación sanguínea, su producción anormal puede dar lugar a una formación inapropiada de coágulos sanguíneos o a hemorragia, con la consecuencia de que se ve aumentado el riesgo de hemorragia gastrointestinal, ataque cardiaco y apoplejía para el paciente.

La anagrelida es un inhibidor de fosfodiesterasa derivado de quinazolina usado para el tratamiento de trombocitemia esencial y diversos trastornos mieloproliferativos. La anagrelida fue aprobada y lanzada en 1997 para el tratamiento de trombocitemia esencial en los Estados Unidos y Canadá. En diciembre de 1998 la FDA de los Estados Unidos aprobó y extendió etiqueta para anagrelida - de forma específica, para el tratamiento de pacientes con trombocitemia secundaria para trastornos mieloproliferativos, incluyendo la policitemia vera (PV) y leucemia mielógena crónica (CML).

Un compuesto comprendido en el uso de la presente invención es 3-hidroxianagrelida. Este es un metabolito de anagrelida (véase, por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 10/762.566 publicada como Pub. EEUU nº 20040209307).

Se han estudiado diversos metabolitos de anagrelida en la bibliografía: Erusalimsky y col. (2002) is the platelet lowering activity of anagrelide mediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline (RL603)? Exp Hematol. 30:625-7; Lane y col. (2001) Anagrelide metabolite induces thrombocytopenia in mice by inhibiting megakaryocyte maturation without induceing platelet aggregation. Exp Hematol. 29:11417-241; y Gaver y col. (1981) Disposition anagrelide, an inhibitor of platelet aggregation. Clin Pharmacol Ther. 29:381-6.

Entre los objetos de la presente invención se encuentra proporcionar compuestos relacionados con anagrelida que se pueden usar para el tratamiento de trombocitemia.

Sumario de la invención

En una realización la presente invención proporciona un compuesto que es


una forma en equilibrio del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de una forma en equilibrio del mismo,

en las que

R1 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, o arilo C6-10,

R2 es


R3 es OH; halógeno, SH, O-alquilo C1-6 o NH2; y

X e Y son independientemente H o halógeno,

en el que el compuesto es al menos 80% puro según se determina por procedimientos analíticos convencionales, y

en el que el compuesto no es


Compuestos preferidos de los anteriores incluyen los sustituyentes X e Y en las posiciones 5 y 6 del anillo de bencilo.

Los compuestos de fórmulas (I) a (III) son útiles en el tratamiento de trombocitemia y en la reducción de plaquetas. Los compuestos de fórmulas (I) a (III) se pueden usar en combinación con al menos un agente terapéutico distinto.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (III) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización adicional se proporciona un compuesto de fórmulas (I) a (III) o el compuesto


para uso en el tratamiento de trombocitemia.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico de respuesta a la dosis que compara los efectos de anagrelida y compuesto nº 1 en maduración megacariocítica (MK) inducida por TPO como se describe más detalladamente en el ejemplo 3 siguiente.

La figura 2 es un gráfico que compara la inhibición selectiva de megacariocitopoyesis por parte de anagrelida y compuesto nº 1 como se describe más detalladamente en el ejemplo 3 siguiente.

Descripción detallada de la invención

En una realización de la presente invención los compuestos de la presente invención comprenden aquellos en los que están presentes las siguientes realizaciones, bien de forma independiente o en combinación.

En una realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula


una forma en equilibrio del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de una forma en equilibrio del mismo,

en la que

R1 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, o arilo C6-10;

R2 es


R3 es OH, halógeno, SH, O-alquilo C1-6 o NH2; y

X e Y son independientemente H o halógeno,

en el que el compuesto es al menos 80% puro según se determina por procedimientos analíticos convencionales, y

en el que el compuesto no es


Realizaciones preferidas incluyen los sustituyentes X e Y en las posiciones 5 y 6 del anillo de bencilo.

En una realización R1 es H o alquilo C1-6. En otra realización R1 es H o CH3. En otra realización R1 es H.

En una realización R3 es OH o O-alquilo C1-6. En otra realización R3 es OH o OCH3. En otra realización R3 es OH.

En otra realización X es H o halógeno. En otra realización X es H. En otra realización X es Cl. En otra realización Y es H o Cl. En otra realización Y es H. En otra realización Y es Cl.

En una realización la trombocitemia tratada se asocia con trastorno sanguíneo mieloproliferativo.

En una realización la trombocitemia se asocia con trombocitemia esencial (ET), leucemia mielógena crónica (CML), policitemia vera (PV), metaplasia mieloide agnogénica (AMM) o anemia falciforme (SCA).

En una realización adicional la trombocitemia es provocada por ET, CML, PV, AMM o SCA.

En una realización adicional los compuestos de fórmulas (I) a (III) se pueden usar para reducir el conteo de plaquetas en un sujeto.

Compuestos de acuerdo con o de uso en la presente invención incluyen


que es N-(5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-oxoacetamida;


que es N-(5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-oxoacetamida hidratada;


que es 6,7-dicloro-3-hidroxi-1,5-dihidro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-ona;


que es 6,7-dicloro-3-hidroxi-1,5-dihidro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-ona; y


que es 6,7-dicloro-1-hidroxi-3,5-dihidro-imidazo[1,2-a]quinazolin-2-ona.

De acuerdo con la presente...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula


una forma en equilibrio del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o de la forma en equilibrio del mismo, en las que

R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, o arilo C6-10,

R2 es


R3 es OH, halógeno, SH, O-alquilo C1-6 o NH2; y

X e Y son independientemente H o halógeno,

en el que el compuesto es al menos 80% puro, según se determina por procedimientos analíticos convencionales, y

en el que el compuesto no es


2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es al menos 85% puro, preferiblemente al menos 90% puro, más preferiblemente al menos 95% puro, lo más preferiblemente al menos 99% puro según se determinar por procedimientos analíticos convencionales.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula


4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es


5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es H o alquilo C1-6.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es H.

7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X es H o halógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Y es H o Cl.

9. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X es Cl.

10. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Y es Cl.

11. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el compuesto es


12. Un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2 o el compuesto


Para su uso en el tratamiento de trombocitemia.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que el uso comprende tratamiento de trombocitemia asociada con trombocitemia esencial (ET), leucemia mielógena crónica (CML), policitemia vera (PV), metaplasia mieloide agnogénica (AMM) o anemia falciforme (SCA).

14. Un compuesto como se define en la reivindicación 11 o el compuesto


para uso en el tratamiento de trombocitemia.

15. El compuesto de la reivindicación 14 en el que el uso comprende tratamiento de trombocitemia asociada con trombocitemia esencial (ET), leucemia mielógena crónica (CML), policitemia vera (PV), metaplasia mieloide agnogénica (AMM) o anemia falciforme (SCA).

16. Una composición que comprende al menos un compuesto como se define en la reivindicación 1 o el compuesto


y al menos un agente terapéutico elegido entre anagrelida, hidroxiurea, P32, busulfán, aspirina, clopidogrel, a-interferonaticlopidina y dipiridamol.


 

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