DERIVADOS DE PIPERAZINILO UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL RECEPTOR GPR38.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

Derivados de piperazinilo útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor GPR38.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencilpiperazina que tienen actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos.

GPR38 es un receptor acoplado a la proteína G de 7 dominios transmembrana con alta afinidad por el péptido motilina [Feighner et al., Science, 1999, 284, 2184], lo que sugiere que la motilina endógena ejerce toda o la mayor parte de su actividad a través de este receptor.

La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que se encuentra en grandes cantidades dentro de células de tipo endocrino del tracto gastrointestinal, y especialmente en las áreas del duodeno-yeyuno. Durante el ayuno, se sabe que el péptido está asociado con el inicio de la actividad del complejo de migración de Fase III dentro del estómago [Boivin et al., Dig. Dis. Sci 1992, 37, 1562], lo que sugiere un papel en los mecanismos de actividad procinética. La motilina también se libera desde el intestino durante la alimentación, una alimentación simulada, distensión gástrica o por aplicación oral o intravenosa de nutrientes [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand, J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], lo que sugiere papeles adicionales de este péptido en la modulación de los patrones de motilidad durante la alimentación.

Desde hace mucho tiempo se sabe que en animales o en el ser humano, la motilina aumenta la motilidad gastrointestinal y promueve el vaciado gástrico y la propulsión intestinal en la dirección anal, tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales. Se cree que esta actividad se debe principalmente a que se facilita al menos la función excitadora colinérgica del intestino [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], estando también implicada quizás la activación del nervio vago [Mathis & Malbert, Am, J. Physiol. 1998, 274, G80]. Además, mayores concentraciones de motilina inducen directamente una pequeña contracción del músculo [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].

Se demostró que el antibiótico eritromicina imitaba la actividad gastrointestinal de la motilina, además de sus propiedades antibióticas descritas previamente [véase Peelers, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, páginas 39-51]. Más recientemente se ha demostrado que la eritromicina activa el receptor GPR38, lo cual confirma su capacidad de imitar la función de la motilina [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300,146]. Además, la disponibilidad de este agonista de receptor de motilina no peptídico ha permitido realizar al menos algunos estudios clínicos para examinar el potencial clínico de los agonistas del receptor de motilina. Estos estudios han demostrado consistentemente una capacidad de aumentar el vaciado gástrico en diversas afecciones asociadas con gastroparesis, tales como dispepsia funcional y gastroparesis diabética. Además, se ha demostrado que la eritromicina aumenta la presión del esfínter esofágico inferior en el ser humano, que junto con el aumento del vaciado gástrico, sugiere un papel en el tratamiento de trastornos de reflujo gastroesofágico (GERD). Finalmente, la eritromicina se ha usado para promover la actividad de propulsión intestinal, encontrando utilidad clínica en el tratamiento de la pseudo-obstrucción y en afecciones con alteración de la motilidad colónica [Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, páginas 39-51].

Por consiguiente, es de esperar que los agonistas del receptor GPR38 imiten la actividad de la motilina o de otras sustancias que actúan en este receptor, tal como la eritromicina, y encuentren utilidad clínica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con una hipomotilidad, especialmente trastornos funcionales del intestino tales como GERD, dispepsia funcional (FD) y síndrome del intestino irritable (IBS). Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de otras afecciones del Gl donde la causa es conocida y en los que está reducida la motilidad GI. Estas afecciones incluyen estreñimiento, producido por diversas enfermedades tales como las asociadas con neuropatía, y/o por la administración de otros fármacos, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica o alguna otra manipulación, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica. De manera interesante, la capacidad de la motilina o la eritromicina de activar el nervio vago, la asociación de este nervio con cambios en el comportamiento de alimentación [por ejemplo Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] y la localización cromosómica de GPR38 [basado en Ensembl: 13q21,1 (58,46-59,46 Mb)] dentro de los marcadores (D13S257- 13q14,11 a D13S258 en 13q21,33) de un locus asociado con la obesidad [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72] también sugieren que los agonistas activos en el receptor GPR38, además de promover la motilidad intestinal, facilitarán comportamientos de alimentación al menos en los pacientes en los que está presente algún grado de supresión de apetito o caquexia. Esta actividad indica que los agonistas en este receptor encontrarán utilidad clínica en el tratamiento de síntomas asociados con -por ejemplo- el tratamiento de cánceres o debidos a la presencia del propio cáncer.

Además de la capacidad de los agonistas del receptor de motilina de promover la motilidad gastrointestinal, la asociación del polimorfismo del gen de la motilina con la enfermedad de Crohn [Annese et al.. Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710] y los cambios en la densidad de receptores de motilina durante la colitis [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55] sugieren una utilidad para los agonistas en el receptor de motilina para el tratamiento de afecciones inflamatorias del intestino en general.

Finalmente, GPR38 también se encuentra en regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas áreas incluyen la pituitaria, el tejido adiposo, la vejiga de la orina y ciertas áreas del cerebro. La primera sugiere utilidad clínica en la promoción de la función de la pituitaria, tal como la liberación de secretagogos de hormonas del crecimiento, la presencia dentro del tejido adiposo de nuevo sugiere un papel en el control del peso corporal, y la presencia dentro de la vejiga de la orina sugiere un papel para los agonistas de este receptor en el tratamiento de la incontinencia. La presencia de GPR38 dentro del cerebro confirma las utilidades gastrointestinal y en la alimentación ya mencionadas, pero además, sugiere una implicación del receptor en un mayor espectro de funciones del vago-hipotálamo.

Los documentos WO 9410185, EP 838469, WO 9823629, DE 19805822 y US 6165985 reivindican derivados de eritromicina que se dirigen a GPR38 para uso en trastornos relacionados con la motilidad gastrointestinal. Los documentos WO 9921846, WO 0185694, WO 0168620, WO 0168621 y WO 0168622 describen una serie de antagonistas de molécula pequeña del receptor GPR38. Los documentos JP 07138284 y EP 807639 describen agonistas peptídicos. Los documentos JP 09249620, WO 02092592, WO 05027637, US 2005065156 y Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708) describen una serie de agonistas de molécula pequeña. Los documentos WO 05012331 y WO 05012332 describen compuestos macrocíclicos que son agonistas o antagonistas de receptores de mamífero de motilina o grelina. El documento WO 06127252 describe derivados de eritromicina.

El documento WO 07/007018 describe compuestos de fórmula (A), que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38

El documento WO 07/012479 describe compuestos de fórmula (B), que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38

Se ha descubierto una clase estructuralmente nueva de compuestos que proporciona agonistas del receptor GPR38.

Por lo tanto, la presente invención proporciona...

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que

A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C_(1-4) y alcoxi C_(1-4);

R¹ y R² son independientemente H o alquilo C_(1-4);

R³ es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

B es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de carbono;

Y es un enlace, NH, N-alquilo C_(1-4), O, C=O o CH₂;

R⁴ es hidrógeno, alquilo C_(1-4) o alcoxialquilo C_(1-4); y

cuando R³ o B está sustituido, puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente, seleccionado entre halógeno, alquilo C_(1-4), alcoxi C_(1-4), cicloalquilo C_(3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH₂, NHR⁵, NR⁵R⁶, NHCOR⁵, NHSO₂R⁵, C(O)CF₃, C(O)alquilo C_(1-4), C(O)cicloalquilo C_(3-7), C(O)Oalquilo C_(1-4), C(O)Ocicloalquilo C_(3-7), OC(O)alquilo C_(1-4), OC(O)cicloalquilo C_(3-7), CONH₂, CONHR⁵, CONR⁵R⁶, SOR⁶, SO₂CF₃, SO₂R⁶, OSO₂R⁶, OSO₂CF₃, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵, SO₂NR⁵R⁶, donde R⁵ y R⁶ pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C_(1-4), fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno.

2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en la que:

A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo; y/o

R¹ es hidrógeno o metilo; y/o

R² es hidrógeno o metilo; y/o

R³ es fenilo opcionalmente sustituido, morfolinilo o piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo; y/o

B es fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, pirimidinilo o piridilo; y/o

Y es NH, O, CH₂, C=O o un enlace; y/o

R⁴ es hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo o isopropilo; cuando

R³ está sustituido, puede estar sustituido con flúor, cloro, ciano, CONH₂, metilo, metoxi o trifluorometoxi; y cuando

B está sustituido, puede estar sustituido con metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R¹ y R² son distintos de hidrógeno y los carbonos C* de la piperazina tienen la configuración 3R,5S.

4. Un compuesto que es:

6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

1-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida

6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida

4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-bifenilcarboxamida

6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

1-[(3-fluorofenil)carbonil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-piperidinacarboxamida

1-[(3-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida

1-(4-clorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida

N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(1-piperidinil)-3-piridinacarboxamida (E12)

6-(2-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(2,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

4-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida

6-(3-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(4-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

4-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida

N-{4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil}-6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-3-piridinacarboxamida

2-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida

N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida

4-[{2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida

3-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida

3-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida

6-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

2-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida

2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida

6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-bifenilcarboxamida

4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-bifenilcarboxamida

6-(2-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinacarboxamida

6-[(3-fluorofenil}oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-[(2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinacarboxamida

6-[2-(aminocarbonil)fenil]-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(2-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

N-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida

5-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

5-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

N-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida

5-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

5-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

1-[(3,4-difluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida

1-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida

N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida

N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida

1-[(3-cianofenil)metil]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida

1-[(4-cianofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

N-etil-6-(3-fluorofenil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(3-metil-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida

6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida

6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

6-(4-fluoro-1-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

N-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida

N-etil-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-piridiniloxi)-3-piridinacarboxamida

6-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

6-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida

5-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

5-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

N-metil-5-[3-(metiloxi)fenil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

N-metil-5-[4-(metiloxi)fenil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

5-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida

6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida

6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxami-da

N,2'-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3,4'-bipiridina-6-carboxamida

6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida

N-(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida

N',2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2,4'-bipiridina-5-carboxamida

N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-piridinil)benzamida

N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-pirimidinil)benzamida

N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(1H-pirazol-1-il)benzamida

N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(1H-pirrol-1-il)-3-piridinacarboxamida

N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzamida

o una sal de los mismos.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida o una sal del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es sal fumarato de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida o una sal del mismo.

8. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como una sustancia terapéutica.

9. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38.

10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38, donde la afección o trastorno es trastorno de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, caquexia relacionada con el apetito/metabolismo y otros trastornos tales como incontinencia.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediante el receptor GPR38.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde la afección o trastorno son trastornos de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, caquexia relacionada con el apetito/metabolismo y otros trastornos tales como incontinencia.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13.

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, donde el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que R¹, R², R⁴, A, B y Q son como se han definido anteriormente y Q es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado y un compuesto de fórmula R³-Y-B-C(=O)-L¹ en la que R³, B e Y son como se han definido anteriormente y L¹ es un grupo saliente, usando condiciones adecuadas para la formación de un enlace amida.

16. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, donde el proceso comprende hacer reaccionar de un compuesto de fórmula (VIII)

en la que R¹, R², R⁴, A, B y Q son como se han definido anteriormente y L³ representa un grupo saliente y un compuesto de fórmula M¹-Y-R³ en la que R³ e Y son como se han definido en la reivindicación 1 y M¹ representa hidrógeno o un residuo de metal opcionalmente en presencia de una base adecuada y opcionalmente usando un sistema catalizador de un metal de transición adecuado y después de ello realizar opcionalmente una o más de las siguientes reacciones: