DERIVADOS DE (HETEROARILOXI-BENCIL)-BENCENO SUSTITUIDOS CON GLUCOPIRANOSILO EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE SGLT.
Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/061520.
Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BINGER STRASSE 173,55216 INGELHEIM AM RHEIN.
Inventor/es: ECKHARDT, MATTHIAS, HIMMELSBACH, FRANK, THOMAS, LEO, EICKELMANN,PETER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07H7/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Radicales heterocíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/7042 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen radicales sacáridos y heterociclos.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07H7/06 C07H 7/00 […] › Radicales heterocíclicos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de (heteroariloxi-bencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de SGLT.
La presente invención se refiere a derivados de (heteroariloxi-bencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
en la que los grupos R1 a R6, y R7a, R7b, R7c son como se definen en la presente a continuación, incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I según la invención, así como al uso de un compuesto según la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Además, la invención se refiere a procesos para preparar una composición farmacéutica, así como a un compuesto según la invención.
En la bibliografía, los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades, en particular la diabetes.
Los grupos aromáticos sustituidos con glucopiranosiloxi y su preparación y posible actividad como inhibidores de SGLT2 son conocidos por las solicitudes de patente internacional publicadas WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 y la solicitud de patente de EEUU US 2003/0114390.
En el documento WO 2005/092877, que fue publicado el 6 de octubre de 2005, se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula general
como potentes inhibidores de SGLT2. La definición de R3 no incluye heteroariloxi.
Objetivo de la invención
El objetivo de la presente invención es encontrar nuevos derivados de benceno sustituidos con piranosilo, en particular los que son activos con respecto al cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Otro objetivo de la presente invención es descubrir derivados de benceno sustituidos con piranosilo que tengan un efecto inhibidor de bueno a muy bueno sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 in vitro y/o in vivo y/o que tengan propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas de buenas a muy buenas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, en particular la diabetes.
La invención también proporciona un proceso para preparar los compuestos según la invención.
Otros objetivos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica como resultado directo de los comentarios anteriores y siguientes.
Objeto de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a derivados de (heteroariloxibencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
en la que
R4, R5, independientemente uno de otro, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
R6, R7a, R7b, R7c, independientemente uno de otro, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos independientemente unos de otros con grupos L1 iguales o diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y
si bien, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.
Los compuestos de fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Además, los compuestos según la invención pueden tener un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT1. Comparado con un posible efecto inhibidor sobre SGLT1, los compuestos según la invención inhiben preferiblemente SGLT2 de forma selectiva. Además, los compuestos según la invención muestran propiedades físico-químicas ventajosas, en particular una buena tendencia a la cristalización.
La presente invención también se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Reivindicaciones:
1. Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
en la que
R4, R5, independientemente unos de otros, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
R6, R7a, R7b, R7c, independientemente uno de otro, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos, independientemente unos de otros, con grupos L1 iguales o diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.
2. Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por la fórmula general I.2
en donde los grupos R1 a R6 y R7a, R7b y R7c se definen como en la reivindicación 1.
3. Derivados de (heteroariloxibencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el grupo R3 es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde la expresión grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros indica un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo o tetrazolilo, o
un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en los que uno o dos grupos metino están sustituidos, en cada caso, por un átomo de nitrógeno,
en donde el grupo heteroarilo puede poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo heteroaromático; y
en donde un átomo de N del grupo heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y
en donde uno o más grupos metino del grupo heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente L1; y
en donde uno o más grupos imino del grupo heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente RN;
en los que L1 y RN son como se definió en la reivindicación 1.
4. Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el grupo R1 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquiloxi C3-7 o (cicloalquil C3-7)-(alcoxi C1-3), en los que los grupos cicloalquilo C5-6, un grupo metileno puede estar sustituido por O.
5. Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el grupo R2 indica hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
6. Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracterizan porque los grupos R4 y/o R5, independientemente unos de otros, representan hidrógeno o flúor.
7. Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el grupo R6 indica hidrógeno, (alquil C1-8)oxicarbonilo, (alquil C1-8)carbonilo o benzoílo, preferiblemente hidrógeno.
8. Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque los grupos R7a, R7b, R7c representan hidrógeno.
9. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, con ácidos inorgánicos u orgánicos.
10. Composición farmacéutica, que contiene un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos que pueden verse influidos por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT.
12. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos.
13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.
14. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
15. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células beta pancreáticas.
16. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar diuréticos y/o antihipertensivos.
17. Proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizado porque un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, se incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico.
18. Proceso para preparar un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque un compuesto de formula general II
en la que
R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente uno de otro, tienen uno de los significados indicados para los grupos R6, R7a, R7b, R7c, indican un grupo bencilo, o un grupo RaRbRcSi, o un grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos adyacentes R8a, R8b, R8c, R8d pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)etileno, en el que el puente etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1-3, y en los que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C1-3)amino; y
Ra, Rb, Rc, independientemente unos de otros, indican alquilo C1-4, arilo o aril-(alquilo C1-3), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R1 a R5, y R6, R7a, R7b, R7c tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 8,
se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o Br
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera, en la que R6 indica un átomo de hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables.
19. Proceso según la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de fórmula general II se obtiene mediante el proceso descrito en la reivindicación 20 ó 21.
20. Proceso para preparar compuestos de fórmula general II
en la que
R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente uno de otro, tienen uno de los significados indicados para los grupos R6, R7a, R7b, R7c, indican un grupo bencilo, o un grupo RaRbRcSi, o un grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos adyacentes R8a, R8b, R8c, R8d pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)etileno, en el que el puente etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1-3, y en los que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C1-3)amino; y
Ra, Rb, Rc, independientemente unos de otros, indican alquilo C1-4, arilo o aril-(alquilo C1-3), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R1 a R5, y R6, R7a, R7b, R7c tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 8,
en el que un compuesto organometálico (V), que puede obtenerse mediante intercambio de halógeno-metal o insertando un metal en el enlace carbono-halógeno de un compuesto de halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
en la que Hal indica Cl, Br e I, y R1 a R5 son como se definieron anteriormente, y opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una gluconolactona de fórmula general VI
en donde R8a, R8b, R8c, R8d son como se han definido anteriormente,
y
después el aducto resultante se hace reaccionar con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' indica alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, en presencia de un ácido y, opcionalmente, el producto obtenido en la reacción con agua, en el que R' indica H, se convierte en una posterior reacción con un agente acilante en el producto de fórmula II, en la que R' indica (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-(alquil C1-3)carbonilo, que puede estar sustituido como se especifica.
21. Proceso según la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto organometálico (V) es un compuesto de litio o magnesio.
22. Proceso para preparar los compuestos de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8, en la que R6, R7a, R7b y R7c representan hidrógeno, que se caracteriza porque se hidroliza un compuesto de fórmula general III
en la que
R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente uno de otro, tienen uno de los significados indicados para los grupos R6, R7a, R7b, R7c, pero al menos uno de los grupos R8a, R8b, R8c, R8d no indica hidrógeno, o indica un grupo bencilo, o un grupo RaRbRcSi, o un grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos adyacentes R8a, R8b, R8c, R8d pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)etileno, en el que el puente etileno mencionado anteriormente forma un anillo dioxano sustituido junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo de piranosa, y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1-3, y en los que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C1-3)amino; y
Ra, Rb, Rc, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-4, arilo o aril-(alquilo C1-3), en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R1 a R5, y R6, R7a, R7b, R7c tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 8,
y
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera, en la que R6 indica un átomo de hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables.
23. Proceso según la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de fórmula III se obtiene mediante un proceso descrito en la reivindicación 18 ó 19.
24. Compuesto de fórmula general IV
en la que Hal indica cloro, bromo o yodo, y los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 se definen según una o más de las reivindicaciones 1 a 6.
25. Compuesto de fórmula IV según la reivindicación 24, caracterizado por la fórmula
en la que Hal indica cloro, bromo o yodo, y los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 se definen según una o más de las reivindicaciones 1 a 6.
26. Compuesto de fórmula general II
en la que
R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente uno de otro, tienen uno de los significados indicados para los grupos R6, R7a, R7b, R7c, o indican un grupo bencilo, o un grupo RaRbRcSi, o un grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos adyacentes R8a, R8b, R8c, R8d pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)etileno, en el que el puente etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1-3, y en los que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C1-3)amino; y
Ra, Rb, Rc,independientemente unos de otros, indican alquilo C1-4, arilo o aril-(alquilo C1-3), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R1 a R5 se definen según una o más de las reivindicaciones 1 a 6.
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