DERIVADOS DE AMINO-5,5-DIFENILIMIDAZOLONA PARA LA INHIBICION DE BETA-SECRETASA.

Compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que W es CO, CS o CH2;

X es N, NO o CR10; Y es N, NO o CR11; Z es N, NO o CR19 con la condición de que no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO; R1 y R2 son cada uno independientemente H, COR20, CO2R21 o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 es H, OR12 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o aril-alquilo (C1-C6), cada uno opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido, o, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, R4 y R5 se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R19 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1; - - - - - es un enlace sencillo cuando n es 0, o un enlace doble cuando n es 1; R12, R13, R16, R20 y R21 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido; y R14, R15, R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4; o un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de amino-5,5-difenilimidazolona para la inhibición de ß-secretasa.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA), una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento, es un problema grave de asistencia sanitaria. Clínicamente, la EA se caracteriza por la pérdida de memoria, conocimiento, razonamiento, juicio y orientación. También se ven afectadas, a medida que avanza la enfermedad, las capacidades motora, sensorial y lingüística hasta que se produce el deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas tienen lugar gradualmente, pero típicamente conducen a un deterioro grave y a la muerte en 4 a 12 años. Los pacientes con EA presentan depósitos de ß-amiloide característicos en el cerebro y en vasos sanguíneos del cerebro (angiopatía ß-amiloide), así como enmarañamientos neurofibrilares. Las placas amiloidógenas y la angiopatía amiloide vascular caracterizan también los cerebros de pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos. Los enmarañamientos neurofibrilares también se producen en otros trastornos que inducen demencia.

Se cree que la familia de proteínas conocida como ß-amiloide es la causa de la patología y subsiguiente disminución cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP) genera el péptido ß amiloide (A-beta); específicamente, A-beta se produce por la escisión de APP en el término N mediante ß-secretasa, y en el término C mediante una o más ?-secretasas. La actividad de la enzima aspartil proteasa, o enzima ß-secretasa (BACE), está correlacionada directamente con la generación de péptido A-beta a partir de APP (Sinha, et al., Nature, 1999, 402, 537-540). Cada vez más, los estudios indican que la inhibición de la enzima ß-secretasa inhibe la producción de péptido A-beta. La inhibición de ß-secretasa y la consiguiente disminución de péptido A-beta pueden conducir a la reducción de depósitos de ß-amiloide en el cerebro y niveles de ß-amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro, y a un tratamiento eficaz de la enfermedad o trastorno causado por los mismos.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son inhibidores de ß-secretasa y son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por elevados depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide en un paciente.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por elevados depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide en un paciente.

Es una característica de la presente invención que los compuestos proporcionados también pueden ser útiles para estudiar más y elucidar la enzima ß-secretasa.

Estos y otros objetivos y características de la invención se pondrán más claramente de manifiesto mediante la descripción detallada expuesta aquí a continuación.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1

en la que

W es CO, CS o CH₂;

X es N, NO o CR₁₀;

Y es N, NO o CR₁₁;

Z es N, NO o CR₁₉ con la condición de que no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO;

R₁ y R₂ son cada uno independientemente H, COR₂₀, CO₂R₂₁ o un grupo alquilo C₁-C₄ opcionalmente susti- tuido;

R₃ es H, OR₁₂ o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₈ o aril-alquilo (C₁-C₆), cada uno opcionalmente sustituido;

R₄ y R₅ son cada uno independientemente H, halógeno, NO₂, CN, OR₁₃, NR₁₄R₁₅ o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆ o cicloalquilo C₃-C₆, cada uno opcionalmente sustituido, o, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, R₄ y R₅ se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S;

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ y R₁₉ son cada uno independientemente H, halógeno, NO₂, CN, OR₁₆, NR₁₇R₁₈ o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆ o cicloalquilo C₃-C₈, cada uno opcionalmente sustituido;

n es 0 ó 1;

- - - - - es un enlace sencillo cuando n es 0, o un enlace doble cuando n es 1;

R₁₂, R₁₃, R₁₆, R₂₀ y R₂₁ son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₈ o arilo, cada uno opcionalmente sustituido; y

R₁₄, R₁₅, R₁₇ y R₁₈ son cada uno independientemente H o alquilo C₁-C₄; o un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona asimismo una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define aquí, y proporciona el uso de tal compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por el aumento de los depósitos de ß-amiloide o el aumento de las concentraciones de ß-amiloide en un paciente. La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define aquí.

Descripción detallada de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa importante del cerebro, que se presenta clínicamente mediante pérdida progresiva de memoria, conocimiento, razonamiento, juicio y estabilidad emocional, y conduce gradualmente al deterioro mental profundo y a la muerte. La causa exacta de la EA es desconocida, pero cada vez más las pruebas indican que el péptido beta amiloide (A-beta) desempeña una función central en la patogénesis de la enfermedad. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21, 4141 y D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). Los pacientes con EA presentan marcadores neuropatológicos característicos tales como placas neuríticas (y en la angiopatía ß-amiloide, depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales) así como enmarañamientos neurofibrilares detectados en el cerebro en la autopsia. A-beta es un componente principal de las placas neuríticas en cerebros con EA. Además, los depósitos de ß-amiloide y la angiopatía ß-amiloide vascular también caracterizan a individuos con síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés y otros trastornos neurodegenerativos y que provocan demencia. La sobreexpresión de la proteína precursora amiloide (APP), la escisión alterada de APP a A-beta, o una disminución en la eliminación de A-beta del cerebro de los pacientes puede aumentar las concentraciones de formas solubles o fibrilares de A-beta en el cerebro. La enzima de escisión de APP en el punto ß, BACE1, denominada también memapsina-2 o Asp-2, fue identificada en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al., Nature, 1999, 402, 537). La BACE1 es una proteasa aspártica unida a la membrana, con todas las propiedades y características funcionales conocidas de la ß-secretasa. En paralelo a BACE1, se descubrió una segunda aspartil proteasa homóloga, denominada BACE2, que tenía...

1. Compuesto de fórmula I

en la que

W es CO, CS o CH₂;

X es N, NO o CR₁₀;

Y es N, NO o CR₁₁;

Z es N, NO o CR₁₉ con la condición de que no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO;

R₁ y R₂ son cada uno independientemente H, COR₂₀, CO₂R₂₁ o un grupo alquilo C₁-C₄ opcionalmente sustituido;

R₃ es H, OR₁₂ o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₈ o aril-alquilo (C₁-C₆), cada uno opcionalmente sustituido;

R₄ y R₅ son cada uno independientemente H, halógeno, NO₂, CN, OR₁₃, NR₁₄R₁₅ o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆ o cicloalquilo C₃-C₆, cada uno opcionalmente sustituido, o, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, R₄ y R₅ se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S;

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ y R₁₉ son cada uno independientemente H, halógeno, NO₂, CN, OR₁₆, NR₁₇R₁₈ o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆ o cicloalquilo C₃-C₈, cada uno opcionalmente sustituido;

n es 0 ó 1;

- - - - - es un enlace sencillo cuando n es 0, o un enlace doble cuando n es 1;

R₁₂, R₁₃, R₁₆, R₂₀ y R₂₁ son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₈ o arilo, cada uno opcionalmente sustituido; y

R₁₄, R₁₅, R₁₇ y R₁₈ son cada uno independientemente H o alquilo C₁-C₄; o

un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es CO.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R₁ y R₂ son H y R₃ es alquilo C₁-C₄.

4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que n es 1.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, en el que la fórmula 1 tiene la estructura Ia

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que la fórmula Ia tiene la estructura

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R₃ es metilo.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que Y es CR₁₁, y R₁ y R₂ son H.

9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:

       2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       (5S)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       (5S)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       (5R)-2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       4-[2-amino-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-2-piridin-3-ilbenzonitrilo;

       2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(4-metil-3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-3-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-3-metil-5-(3-pirimidin-2-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       (5R)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3-ciclopentil-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3-butoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       5-[2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-piridin-3-ilfenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-2-metoxibenzonitrilo;

       2-amino-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-4-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[(4-trifluorometoxi-3-trifluorometil)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

       2-amino-5-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;

un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por cantidades elevadas de depósitos de 13-amiloide o concentraciones elevadas de ß-amiloide en un paciente.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer; alteración cognitiva leve; síndrome de Down; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés; angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad es enfermedad Alzheimer.

14. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

en la que W, X, Y, Z, R₁-R₉ y n son tales como se definen en la reivindicación 1;

procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que Hal es Cl o Br, y R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ y R₇ son como se describen para la fórmula I aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula III

en la que Q es B(OH)₂, Sn(nBu)₃ o Sn(CH₃)₃, y X, Y, Z, R₈, R₉ y n son como se describen para la fórmula 1 aquí anteriormente, en presencia de un catalizador de paladio, opcionalmente en presencia de un disolvente.