Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal suya, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:

Derivados de 8-piridinil-dihidroespiro-cicloalquil-pirimido 1,2-a pirimidin-6-ona y 8-pirimidinil-dihidroespiro-cicloalquil-pirimido 1,2-a pirimidin-6-ona sustituidos y su uso contra enfermedades neurodegenerativas.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas producidas por la actividad anormal de GSK3ß.

Técnica anterior

La GSK3ß (glucógeno-sintasa-cinasa 3ß) es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3ß era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias taupatías. De modo interesante, la fosforilación de GSK3ß por la proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3ß de la ß-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, resulta en su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.

Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3ß puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3ß, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Estudios recientes han demostrado que la proteína ß-amiloide aumenta la actividad de la GSK3ß y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del ß-amiloide se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3ß. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3ß puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer: el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.

Aunque la hiperfosforilación de tau resulta en una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de GSK3ß, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha mostrado que el aumento de la actividad de la GSK3ß inducido por el ß-amiloide resulta en la fosforilación y, por tanto la inhibición, de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.

Todas estas observaciones experimentales juntas indican que la GSK3ß puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y del déficit cognitivo y de atención asociado con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen, de manera no limitativa, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.

Además, la GSK3ß puede encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: Diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.

Las patentes EP 1295884 y EP 1295885 describen compuestos de pirimidinona con un espirociclo como sustituyente en el anillo condensado: 2-pirimidinilo o piridinil-6,7,8,9 tetrahidropirimido [1,2-a] pirimidin-4-ona.

Las patentes EP 1184383 y EP 1184385se refieren a compuestos de pirimidinona sin un espirociclo como sustituyente en el anillo condensado: 6,7,8,9 tetrahidropirimido [1,2-a] pirimidin-4-ona o 2,3 dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5-ona.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3ß, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

Así, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que tienen actividad inhibidora frente a GSK3ß. Como resultado, encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La presente invención proporciona así derivados de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, sus solvatos o sus hidratos:

donde:

X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C_1-2 y un átomo de hidrógeno;

Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_1-4, un grupo alquilo C_1-2 perhalogenado o un grupo amino;

R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_1-4, un grupo alcoxi C_1-4 o un átomo de halógeno;

R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C_1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_1-4, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C_1-5 ó un grupo dialquilamino C_2-10;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 o un átomo de halógeno;

m representa un número entero de 1 a 4;

n representa 0 a 3;

p representa 0 a 2; y

q representa 0 a 2, siendo p+q inferior a 4.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. Como realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3ß, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: Diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.

Como realizaciones adicionales preferidas de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado...

1. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal suya, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:

donde:

X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno;

Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_1-4, un grupo alquilo C_1-2 perhalogenado o un grupo amino;

R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 6-pirimidina, estando el anillo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_1-4, un grupo alcoxi C_1-4 o un átomo de halógeno;

R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C_1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_1-4, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C_1-5 ó un grupo dialquilamino C_2-10;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 o un átomo de halógeno;

m representa un número entero de 1 a 4;

n representa 0 a 3;

p representa 0 a 2; y

q representa 0 a 2, siendo p+q inferior a 4.

2. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo 4-piridinilo sin sustituir o un grupo 4-pirimidinilo sin sustituir.

3. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 ó 2, en el que

• R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; y

• R2 representa un anillo de benceno, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_1-3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_1-2; y

• R3 representa un átomo de hidrógeno; y

• X representa dos átomos de hidrógeno; y

• Y representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; y

• p representa 2 y q representa 0.

4. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona que se selecciona del grupo que consiste en:

• 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-din]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-din]-6'(1'H)-ona

• 1'-[2-Oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-din]-6'(1'H)-ona

• 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona y

• 1'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(2-hidroxi-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pi-rimidin]-6'(1'H)-ona

• 1'-(2-Oxo-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-din]-6'(1'H)-ona

• o una sal de estos, o un solvato de estos o un hidrato de estos.

5. Un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R3, m, p, q y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1.

6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.

7. Un inhibidor de GSK3ß seleccionado del grupo de un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad producida por una actividad anormal de GSK3ß.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; ictus agudo, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.

11. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente; obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; la alopecia; o cánceres.

12. Uso según la reivindicación 11 en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.