DERIVADOS DE 6-ALQUENIL-, 6-ALQUINIL-, 6-EPOXI-EPOTILONA, PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCION, Y SU USO EN PREPARACIONES FARMACEUTICAS.

Un compuesto de epotilona de fórmula I, **(Ver fórmula)** en la que R1a,

R1b son iguales o diferentes, y significan hidrógeno; alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupo hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, o grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, Oalquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi o aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o tomados juntos un grupo -(CH2)m- con m = 1, 2, 3,4 ó 5, o un grupo -(CH2)-O-(CH2)-; R2a significa hidrógeno, alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, arilo C6-C12 que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, Oalquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi; -(CH2)ra-CC-(CH2)paR26a; -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a R2b significa -(CH2)rb-C(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b, **(Ver fórmula)** n significa 0 a 5, ra, rb son iguales o diferentes, y significan 0 a 4, pa, pb son iguales o diferentes, y significan 0 a 3, R3a significa hidrógeno, o un alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, Oalquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, R3b significa OH o OPG14, en el que PG14 es un grupo protector, R14 significa hidrógeno, OR14a o Hal, en el que R14a es hidrógeno, SO2-alquilo, SO2-arilo o SO2-aralquilo, R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, Oalquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi; Hal; OR25; o CN; R25 significa hidrógeno o un grupo protector PG5, R26a, R26b son iguales o diferentes, y significan hidrógeno; alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, arilo C6-C12 que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, Oalquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi; acilo C1-C10, o, si pa o pb > 0, adicionalmente un grupo OR27, R27 significa hidrógeno o un grupo protector PG6, R5 significa hidrógeno, alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, Oalquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi; o (CH2)s-T, en el que s representa 1, 2, 3 ó 4, T representa OR22 o Hal, R22 representa hidrógeno o un grupo protector PG4, R6, R7 significan cada uno un átomo de hidrógeno, o tomados juntos un enlace adicional o un átomo de oxígeno, G significa un grupo X=CR8- o un radical arilo bi- o tricíclico, R8 significa hidrógeno; halógeno; CN; o un grupo alquilo C1-C20, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno grupo arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi grupo aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, X significa un átomo de oxígeno, dos grupos alcoxi OR23, un grupo alquilen C2-C10- ,!-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado, H/OR9 o un agrupamiento CR10R11, en el que R23 representa un radical alquilo C1-C20, R9 representa hidrógeno o un grupo protector PGx, R10, R11 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno; un radical alquilo C1-C20, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno radical arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o radical aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2; -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi; o R10 y R11, junto con el átomo de carbono metilénico, representan conjuntamente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros, D-E significa un grupo -CH2-CH2-, -O-CH2-, A-Y significa un grupo O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR29-C(=O), o NR29-SO2, R29 significa hidrógeno o alquilo C1-C10, Z significa un átomo de oxígeno o H/OR12, en el que R12 es hidrógeno o un grupo protector PG2, Hal significa halógeno

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0000657IB.

Solicitante: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ISEGRIMSTEIG 8A,D-13503 BERLIN.

Inventor/es: LICHTNER, ROSEMARIE, HOFFMANN, JENS, SKUBALLA, WERNER, KLAR, ULRICH, SCHWEDE, WOLFGANG, BUCHMANN, BERND.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D405/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D493/04 C07D […] › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/335 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. fungicromina.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/06 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D493/04 C07D 493/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/335 A61K 31/00 […] › que tienen el oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. fungicromina.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/06 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D493/04 C07D 493/00 […] › Sistemas orto-condensados.
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Fragmento de la descripción:

Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimiento para su producción, y su uso en preparaciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

En Angew. Chem. [Applied Chem.], 1996, 108, 1671-1673, por ejemplo, Höfle et al. describen la acción citotóxica de las sustancias naturales epotilona A (R = hidrógeno) y epotilona B (R = metilo) de la siguiente fórmula:


Debido a su selectividad in vitro por estirpes celulares de mama e intestino, y a su actividad significativamente más elevada frente a estirpes tumorales multirresistentes formadoras de glicoproteína P en comparación con taxol, así como a sus propiedades físicas, que son superiores a las de taxol, por ejemplo una solubilidad en agua que es 30 veces mayor, esta nueva clase estructural es especialmente ventajosa para el desarrollo de un agente farmacéutico para tratar tumores malignos.

Las sustancias naturales no son suficientemente estables tanto química como metabólicamente para el desarrollo de agentes farmacéuticos. Para eliminar estos inconvenientes, son necesarias modificaciones de la sustancia natural. Tales modificaciones son sólo posibles con un enfoque de síntesis total, y requieren estrategias de síntesis que hacen posible una amplia modificación de la sustancia natural. El fin de los cambios estructurales es también aumentar el margen terapéutico. Esto se puede hacer mejorando la selectividad de acción y/o aumentando la potencia activa y/o reduciendo los efectos secundarios tóxicos indeseables, como se describe en Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647.

La síntesis total de epotilona A se ha descrito por Schinzer et al. en Chem. Eur. J. 1996, 2, nº 11, 1477-1482, y en Angew. Chem. 1997, 109, nº 5, p. 543-544. Los derivados de epotilona ya se describieron por Höfle et al. en el documento WO 97/19086. Estos derivados se produjeron a partir de epotilona natural A o B. También, las epotilonas C y D (doble enlace entre los átomos de carbono 12 y 13: epotilona C = desoxiepotilona A; epotilona D = desoxiepotilona B) se describen como posibles productos de partida para este fin.

Otra síntesis de epotilona y derivados de epotilona ha sido descrita por Nicolaou et al. en Angew. Chem. 1997, 109, nº 1/2, p. 170-172. La síntesis de epotilona A y B y varios análogos de epotilona ha sido descrita en Nature, Vol. 387, 1997, p. 268-272; y la síntesis de epotilona A y sus derivados se describió en J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, nº 34, 1997, p. 7960-7973, así como la síntesis de epotilona A y B y varios análogos de epotilona en J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, nº 34, 1997, p. 7974-7991, asimismo por Nicolaou et al.

Asimismo, Nicolaou et al. describen en Angew. Chem. 1997, 109, nº 19, p. 2181-2187, la producción de análogos de epotilona A usando síntesis combinatoria en fase sólida. Se describen también allí varios análogos de epotilona B.

En las Solicitudes de patentes WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 y WO 99/58534 también se describen derivados de epotilona, en algunos casos también epotilona C y D.

En los derivados de epotilona previamente conocidos no se proporcionó ningún radical alquenílico, alquinílico o epoxi sobre el átomo de carbono 6 (véase la fórmula anterior) del esqueleto de epotilona.

Sumario de la invención

Un objeto de esta invención es proporcionar nuevos derivados de epotilona, que sean suficientemente estables tanto química como metabólicamente para el desarrollo de agentes farmacéuticos, y que sean superiores a los derivados naturales en lo que respecta a su margen terapéutico, su selectividad de acción y/o efectos secundarios tóxicos indeseables y/o su potencia activa.

Otros objetos y ventajas de esta invención serán manifiestos para los expertos en la técnica al estudiar adicionalmente la memoria descriptiva y las reivindicaciones anejas.

Incluidos en la invención se encuentran los nuevos derivados de epotilona y compuestos de fórmula general I,


en la que

vocalinvisible        textoinvisible

R1a, R1b son iguales o diferentes, y significan hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C20, todos opcionalmente sustituidos, o juntos un grupo -(CH2)m- con m = 1, 2, 3, 4 ó 5 o un grupo -(CH2)-O-(CH2)-,

R2a        significan hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C20, todos opcionalmente sustituidos, -(CH2)ra- C=C-(CH2)pa-R26a, -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a,


R2b        significa -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,


n        significa 0 a 5,

ra, rb son iguales o diferentes, y significan 0 a 4,

pa, pb son iguales o diferentes y significan 0 a 3,

R3a        significa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, o aralquilo C7-C20, todos opcionalmente sustituidos

R14        significa hidrógeno, OR14a, Hal,

R3b        significa OH o OPG14,

R4        significa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, o aralquilo C7-C20, todos opcionalmente sustituidos, Hal, OR25, CN,

R25        significa hidrógeno, un grupo protector PG5,

R26a, R26b son iguales o diferentes, y significan hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, o aralquilo C7-C20, todos opcionalmente sustituidos, acilo C1-C10, o, si pa o pb > 0, adicionalmente un grupo OR27,

R27        significa hidrógeno, un grupo protector PG6,

R5        significa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, aralquilo C7-C20, todos opcionalmente sustituidos, (CH2)s-T, en el que

s representa 1, 2, 3 ó 4,

T representa OR22 o Hal,

R22 representa hidrógeno o un grupo protector PG4,

vocalinvisible        textoinvisible

R6, R7 significan cada uno un átomo de hidrógeno, o, tomados juntos, un enlace adicional o un átomo de oxígeno,

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de epotilona de fórmula I,


en la que

        vocalinvisible        textoinvisible

R1a, R1b son iguales o diferentes, y significan hidrógeno;

                alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupo hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, o grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno,

                arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi o

                aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi,

                o tomados juntos un grupo -(CH2)m- con m = 1, 2, 3,4 ó 5, o un grupo -(CH2)-O-(CH2)-;

        R2a        significa hidrógeno,

                alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno,

                arilo C6-C12 que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o

                aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi;

                -(CH2)ra-C=C-(CH2)paR26a; -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a


        R2b        significa -(CH2)rb-C=(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,


        n        significa 0 a 5,

ra, rb son iguales o diferentes, y significan 0 a 4,

pa, pb son iguales o diferentes, y significan 0 a 3,

        R3a        significa hidrógeno, o

                un alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno,

                arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o

                aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi,

        R3b        significa OH o OPG14, en el que PG14 es un grupo protector,

R14 significa hidrógeno, OR14a o Hal, en el que

R14a es hidrógeno, SO2-alquilo, SO2-arilo o SO2-aralquilo,

        R4        significa hidrógeno,

                alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno,

                arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o

                aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi;

                Hal; OR25; o CN;

        R25        significa hidrógeno o un grupo protector PG5,

R26a, R26b son iguales o diferentes, y significan hidrógeno;

                alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno,

                arilo C6-C12 que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o

                aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi;

                acilo C1-C10, o, si pa o pb > 0, adicionalmente un grupo OR27,

        R27        significa hidrógeno o un grupo protector PG6,

        R5        significa hidrógeno,

                alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno,

                arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi

                aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi; o

                (CH2)s-T,

en el que

                s representa 1, 2, 3 ó 4,

                T representa OR22 o Hal,

                R22 representa hidrógeno o un grupo protector PG4,

R6, R7 significan cada uno un átomo de hidrógeno, o tomados juntos un

                enlace adicional o un átomo de oxígeno,

        G        significa un grupo X=CR8- o un radical arilo bi- o tricíclico,

        R8        significa hidrógeno; halógeno; CN; o

                un grupo alquilo C1-C20, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno

                grupo arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi

                grupo aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi,

        X        significa un átomo de oxígeno, dos grupos alcoxi OR23, un grupo alquilen C2-C10-a,?-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado, H/OR9 o un agrupamiento CR10R11, en el que

R23 representa un radical alquilo C1-C20,

R9 representa hidrógeno o un grupo protector PGx,

        vocalinvisible        textoinvisible

R10, R11 son iguales o diferentes, y representan

                hidrógeno; un radical alquilo C1-C20, que puede estar opcionalmente perfluorado o sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno

                radical arilo C6-C12, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi, o

                radical aralquilo C7-C20, que opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NO2; -N3, -CN, alquilo C1-C20, acilo C1-C20, acil C1-C20-oxi; o

                R10 y R11, junto con el átomo de carbono metilénico, representan conjuntamente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros,

        D-E        significa un grupo -CH2-CH2-, -O-CH2-,

        A-Y        significa un grupo O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR29-C(=O), o NR29-SO2,

R29 significa hidrógeno o alquilo C1-C10,

        Z        significa un átomo de oxígeno o H/OR12,

                en el que

R12 es hidrógeno o un grupo protector PG2,

        Hal        significa halógeno.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,

en la que

R1a, R1b son iguales o diferentes y significan hidrógeno; alquilo C1-C10, arilo C6-C12,

o

aralquilo C7-C20, cada uno opcionalmente sustituido; o tomados juntos un grupo -(CH2)m- con m =1, 2, 3, 4 ó 5, o un grupo -(CH2)-O-(CH2)-;

        R2a        significa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C20,

-(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a; -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a,


        R2b        significa -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,


        n        significa 0 a 5,

ra, rb son iguales o diferentes, y significan 0 a 4,

pa, pb son iguales o diferentes, y significan 0 a 3,

        R3a        significa hidrógeno o un alquilo C1-C10, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C20,

        R3b        significa OH o OPG14, en el que PG14 es un grupo protector,

        R14        significa hidrógeno, OR14a o Hal, en el que R14a es hidrógeno,

                SO2-alquilo, SO2-arilo o SO2-aralquilo,

        R4        significa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C20, Hal; OR25; o CN;

        R25        significa hidrógeno o un grupo protector PG5,

R26a, R26b son iguales o diferentes, y significan hidrógeno; alquilo C1-C10, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C20, acilo C1-C10, o, si pa o pb > 0, adicionalmente un grupo OR27,

        R27        significa hidrógeno o un grupo protector PG6,

        R5        significa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C6-C12, aralquilo C7-C20; o (CH2)s-T, en el que

s representa 1, 2, 3 ó 4,

T representa OR22 o Hal,

R22 representa hidrógeno o un grupo protector PG4,

        vocalinvisible        textoinvisible

R6, R7 significan cada uno un átomo de hidrógeno, o tomados juntos un enlace adicional o un átomo de oxígeno,

        G        significa un grupo X=CR8- o un radical arilo bi- o tricíclico,

        R8        significa hidrógeno; halógeno; CN; o un grupo alquilo C1-C20, arilo C6-C12, aralquilo C7-C20,

        X        significa un átomo de oxígeno, dos grupos alcoxi OR23, un grupo alquilen C2-C10-a,?-dioxi que puede ser de cadena lineal o ramificado, H/OR9 o un agrupamiento CR10R11,

en el que

R23        representa un radical alquilo C1-C20,

R9        representa hidrógeno o un grupo protector PGx,

R10,R11 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno; un radical alquilo C1-C20, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C20; o

       R10 y R11, junto con el átomo de carbono metilénico, representan conjuntamente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros,

        D-E        significa un grupo -CH2-CH2-, -O-CH2-,

        A-Y        significa un grupo O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR29-C(=O), o NR29-SO2,

R29 significa hidrógeno o alquilo C1-C10,

        Z        significa un átomo de oxígeno o H/OR12,

                en el que

R12 es hidrógeno o un grupo protector PGz,

        Hal        significa halógeno.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R2a representa un átomo de hidrógeno.

4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1a y R1b en cada caso representan un grupo metilo, o juntos forman un grupo dimetileno o trimetileno.

5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que G es un grupo X = CR8-, en el que R8 es un átomo de halógeno o un grupo nitrilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R8 es un átomo de flúor.

7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-in-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R),3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-en-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabicicio[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-en-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-en-1-il)-3-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,10R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidioxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(oxaciclopropilmetil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(oxaciclopropilmetil)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(oxaciclopropilmetil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(oxaciclopropilmetil)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(oxaciclopropilmetil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(oxaciclopropilmetil)-3-(1-fluoro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(oxaciclopropilmetil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(oxaciclopropilmetil)-3-(1-cloro-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-in-1-il)-3-(2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

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       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(1-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-metiltiazo1-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

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       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

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       (1S/R,3S(E),7S,l0R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(1-cloro-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

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       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

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       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

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       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

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       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

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       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(1-fluoro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(2-oxaciclopropil-1-etil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(2-oxaciclopropil-1-etil)-3-(1-cloro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

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       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluoro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-fluoro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

       (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-cloro-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona

       (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2-(2-metiloxazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(oxaciclopropilmetil)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona

 

 

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