AMIDAS SUSTITUIDAS DE ACIDOS BENZOICOS Y SU UTILIZACION PARA LA INHIBICION DE UNA ANGIOGENESIS.

Compuestos de la fórmula general I

Amidas sustituidas de ácidos benzoicos y su utilización para la inhibición de una angiogénesis.

El invento se refiere a amidas sustituidas de ácidos benzoicos y a su utilización como medicamentos para el tratamiento de unas enfermedades, que son provocadas por una angiogénesis persistente, así como a sus productos intermedios para la preparación de las amidas de ácidos benzoicos.

Una angiogénesis persistente puede ser la causa original de diferentes enfermedades tales como psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales y arteriosclerosis, o conducen a un empeoramiento de estas enfermedades.

Una inhibición directa o indirecta del receptor de VEGF (VEGF = acrónimo de vascular endothelial growth factor = factor de crecimiento endotelial vascular) se puede utilizar para el tratamiento de tales enfermedades y de otras angiogénesis patológicas inducidas por el VEGF y de condiciones con permeabilidad vascular, tales como vascularización de los tumores. Por ejemplo, es conocido que, mediante receptores solubles del VEGF, y anticuerpos contra él, se puede inhibir el crecimiento de tumores.

La angiogénesis persistente es inducida por el factor VEGF a través de su receptor. Para que el VEGF pueda desarrollar este efecto, es necesario que el VEGF se fije al receptor y se provoque una fosforilación de tirosina.

Se han descrito solamente unos derivados alejados de los compuestos aquí reivindicados, tales como inhibidores de la calpaína (documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 9823581, WO 9825883), inhibidores de la fosfolipasa A2 (documento WO 9700583), antagonistas de la prostaglandina D2 (documento WO 9700853), antagonistas de la neurocinina A (documento WO 9516682), tranquilizantes (documento de patente de los EE.UU. US 3892752) o agentes anorexígenos (documento de patente francesa FR 1600541).

Hasta ahora no se describió ningún efecto de estos compuestos conocidos, en conexión con el VEGF.

Como estado general de la técnica del actual invento se pueden citar las siguientes publicaciones:

En la solicitud de patente PCT WO 98/23581 se describen unos derivados de benzamido-aldehídos y su utilización como inhibidores de cisteína proteasas.

En el documento de patente francesa FR 1.600.541, se describen unos procedimientos para la preparación de nuevos alcoholes 2-aminometil-bencílicos sustituidos en posición alfa.

Se ha encontrado ahora que unos compuestos de la fórmula general I

en la que

        A        representa el grupo =NR⁷,

        W        representa oxígeno, dos átomos de hidrógeno o el grupo =NR⁸,

        Z        representa un enlace, el grupo =NR¹⁰, o

                alquilo de C_1-12 ramificado o sin ramificar,

        R¹        representa alquilo de C_1-6, alquenilo de C_2-12 o alquinilo de C_3-12, ramificado o sin ramificar eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_1-6, o bien cicloalquilo de C_3-10 o cicloalquenilo de C_3-10, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_1-6,

                o bien arilo o heteroarilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_1-6, alcoxi de C_1-6, o con alquilo de C_1-6 o alcoxi de C_1-6 sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,

R² y R³ representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR¹¹,

        X        representa alquilo de C_2-6, alquenilo de C_2-6 o alquinilo de C_2-6,

        R¹¹        representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_1-6, alcoxi de C_1-6, o hidroxi,

R⁴, R⁵ y R⁶ representan hidrógeno,

        R⁷        representa hidrógeno,

R⁸ y R¹⁰ representan hidrógeno o alquilo de C_1-6,

no representando R² y R³ al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R² represente un grupo OH, R³ no representa hidrógeno, y en el caso de que R³ represente un grupo OH, R² no representa hidrógeno,

así como sus isómeros y sales,

detienen una angiogénesis y por consiguiente impiden el crecimiento y una propagación de tumores.

Por el concepto de alquilo ha de entenderse en cada caso un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo, prefiriéndose los radicales alquilo de C_1-4.

Por el concepto de cicloalquilo ha de entenderse en cada caso ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo.

Por el concepto de cicloalquenilo ha de entenderse en cada caso ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o ciclodecenilo, pudiendo efectuarse la unión tanto al doble enlace como también a los enlaces simples.

Por el concepto de halógeno ha de entenderse en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.

Los sustituyentes alquenilo y alquinilo son en cada caso de cadena lineal o ramificados y contienen 2 - 6, de manera preferida 2 - 4 átomos de C. Por ejemplo, se han de mencionar los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-1-en-3-ilo, etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo, but-3-en-1-ilo y alilo.

El radical arilo tiene en cada caso 6 - 12 átomos de carbono, tal como por ejemplo naftilo, bifenilo y en particular fenilo.

El radical heteroarilo puede estar en cada caso condensado con benzo. Por ejemplo, como compuestos heteroaromáticos con anillos de 5 miembros se han de mencionar: tiofeno, furano, oxazol, tiazol, imidazol y derivados con benzo de los mismos, y como compuestos heteroaromáticos con anillos de 6 miembros se han de mencionar piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina y sus derivados con benzo.

El radical arilo y el radical heteroarilo pueden estar sustituidos en cada caso 1, 2 o 3 veces, de igual o diferente manera, con halógeno, alcoxi de C_1-4, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_qR⁵ o alquilo de C_1-4, realizándose que q representa 0 - 2.

Si está contenida una función de carácter ácido, entonces como sales son apropiadas las sales fisiológicamente compatibles de bases orgánicas e inorgánicas, tales como por ejemplo las sales bien solubles...

1. Compuestos de la fórmula general I

en la que

        A        representa el grupo =NR⁷,

        W        representa oxígeno o dos átomos de hidrógeno,

        Z        representa un enlace, el grupo =NR¹⁰,

                o alquilo de C_1-12 ramificado o sin ramificar,

        R¹        representa alquilo de C_1-6 ramificado o sin ramificar,

                o bien cicloalquilo de C_3-10 eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_1-6,

                o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_1-6, alcoxi de C_1-6, o con alquilo de C_1-6 o alcoxi de C_1-6 sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,

R² y R³ representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR¹¹,

        X        representa alquilo de C_2-6, alquenilo de C_2-6 o alquinilo de C_2-6,

        R¹¹        representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C_1-6 o hidroxi,

R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ representan hidrógeno,

R⁸ y R¹⁰ representan hidrógeno o alquilo de C_1-6,

no representando R² y R³ al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R² represente un grupo OH, R³ no representa hidrógeno, y en el caso de que R³ represente un grupo OH, R² no representa hidrógeno,

así como sus isómeros y sales.

2. Utilización de los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.

3. Medicamentos que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación 3 destinados al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, con apropiadas sustancias de formulación y de soporte o vehículo.

6. Utilización de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, como inhibidores de las tirosina cinasas KDR y FLT.

7. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una formulación farmacéutica destinada a la aplicación por vía enteral, parenteral y oral.

8. Utilización de los compuestos de la fórmula general II

en la que

R² y R³ significan hidrógeno o el grupo XR¹¹

        X        significa alquilo de C_2-6, alquenilo de C_2-6, o alquinilo de C_2-6,

        R¹¹        significa fenilo o piridilo eventualmente sustituido con alcoxi de C_1-6,

                no representando R² y R³ al mismo tiempo hidrógeno, así como sus isómeros y sales,

                para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.