DERIVADOS DE 4-(2-AMINO-1-HIDROXIETIL)FENOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR ADRENERGICO BETA2.

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas de receptor adrenérgico {be}2.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

**FIGURA**

en donde:

- R{sup,1} es un grupo seleccionado de -CH{sub,2}OH, -NH(CO)H y

- R{sup,2} es un átomo de hidrógeno; o

- R{sup,1} junto con R{sup,2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R{sup,1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R{sup,2};

- R{sup,3a} y R{sup,3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C{sub,1-4}

- n representa un número entero de 1 a 3;

- Ad representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo,

o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenérgico ß2.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor adrenérgico ß2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad del receptor adrenérgico ß2 y a procedimientos y compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Los agonistas del receptor adrenérgico ß2 se conocen como fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares, tales como asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (incluyendo bronquitis crónica y enfisema). Los agonistas del receptor adrenérgico ß2 son también útiles en el tratamiento del parto prematuro, glaucoma y potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y trastornos cardíacos.

A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor adrenérgico ß2, los agentes actuales poseen una potencia, selectividad, iniciación y/o duración de acción inferiores a las deseadas. Por tanto, se necesitan más agonistas del receptor adrenérgico ß2 que tengan mejores propiedades. Los agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, mejores potencia, selectividad, iniciación, márgenes de inocuidad, margen terapéutico y/o duración de la acción.

Sumario de la invención

La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor adrenérgico ß2. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es de fórmula (I):

en donde:

        • vtcortaunaR¹ se selecciona del grupo que consiste en -CH₂OH y grupos -NH(CO)H y R² representa un átomo de hidrógeno; o

        • vtcortaunaR¹ junto con R² forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R¹ y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R²;

        • vtcortaunaR^3a y R^3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_1-4;

        • vtcortaunan representa un número entero de 1 a 3;

        • vtcortaunaAd representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo

o una de sus sales o solvatos o éstereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones.

La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o estado asociado a una actividad del receptor adrenérgico ß2 (por ejemplo, una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención además proporciona un método de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéu- ticos.

En aspectos separados y distintos, la invención también proporciona procedimientos de síntesis y compuestos intermedios descritos en la presente memoria, que son útiles para preparar los compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en la presente memoria para uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado asociado a la actividad del receptor adrenérgico ß2 (por ejemplo, una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero.

Descripción detallada de la invención

Cuando se describen los compuestos, composiciones y métodos de la invención, las siguientes expresiones tienen, salvo indicación contraria, los significados recogidos a continuación.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento.

El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado morboso en un paciente humano que incluye:

(a) evitar la aparición de una enfermedad o estado morboso, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;

(b) mejorar la enfermedad o estado morboso, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado morboso en un paciente;

(c) suprimir la enfermedad o estado morboso, es decir, lentificar el desarrollo de la enfermedad o estado morboso en un paciente; o

(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado morboso en un paciente.

La expresión "enfermedad o estado asociado a la actividad del receptor adrenérgico ß2" incluye todas las enfermedades y/o estados morbosos que se sabe actualmente, o que se sabrá en el futuro, que están asociados a la actividad del receptor adrenérgico ß2. Dichos estados morbosos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. También se sabe que la actividad del receptor adrenérgico ß2 está asociado al parto prematuro (véase la Solicitud de Patente internacional número de publicación WO 98/09632), glaucoma y algunos tipos de inflamación (véanse la Solicitud de Patente internacional número de publicación WO 99/30703 y la Solicitud de Patente número de publicación EP-1078629).

La expresión "alquilo C_1-4" abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.

Dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes están a su vez no sustituidos. Los grupos alquilo opcional-mente sustituidos preferidos están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o un ácido que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

Las sales procedentes de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico),...

1. Un compuesto de fórmula (I):

en donde:

        • vtcortaunaR¹ es un grupo seleccionado de -CH₂OH, -NH(CO)H y

        • vtcortaunaR² es un átomo de hidrógeno; o

        • vtcortaunaR¹ junto con R² forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R¹ y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R²;

        • vtcortaunaR^3a y R^3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_1-4,

        • vtcortaunan representa un número entero de 1 a 3;

        • vtcortaunaAd representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo,

o una de sus sales o solvatos o éstereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R¹ representa un grupo -NH(CO)H y R² es un átomo de hidrógeno; o R¹ junto con R² forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R¹ y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R².

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R¹ junto con R² forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R¹ y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R².

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^3a y R^3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R^3a representa un átomo de hidrógeno y R^3b se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n tiene un valor 1 ó 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde n tiene el valor 2.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la fórmula (IA):

en donde:

R¹, R², R^3a, R^3b n y Ad son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la fórmula (IA):

en donde:

R¹ junto con R² forman el grupo -NH C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R¹ y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R²,

R^3a representa un átomo de hidrógeno y R^3b se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo, y

n tiene el valor 2.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:

5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida

4-{2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol

5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-[(1R)-2-({2-[4-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-[(1R)-2-({2-[3-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{3-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

(5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida

(5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida

5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(2-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona,

5-[(1R)-2-({2-[3-(2-adamantiletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la composición está formulada para administración por inhalación.

15. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y uno o más agentes terapéuticos.

16. La combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.

17. Uso de una composición farmacéutica de las reivindicaciones 11 a 14 para la preparación de un medicamento para tratar el tratamiento de una enfermedad o estado de un mamífero asociado a la actividad del receptor adrenérgico ß2.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o estado es una enfermedad pulmonar.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad pulmonar es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consiste en parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación.