NUEVOS DERIVADOS DE LOS ACIDOS AMINO-NICOTINICO Y AMINO-ISONICOTINICO.

Nuevos derivados de los ácidos amino-nicotínico y amino-isonicotínico de fórmula (I)

**Figura**

sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables,

así como a una composición farmacéutica que lo contiene y a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa

Nuevos derivados de los ácidos amino-nicotínico y amino-isonicotínico.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH). Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema inmune e inflamatorias, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.

La enzima dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) es la enzima que cataliza la cuarta etapa de la ruta biosintética de las pirimidinas, es decir, la conversión de dihidroorotato en orotato concomitantemente con una transferencia de electrones a la ubiquinona (cofactor Q) vía un mononucleótido intermedio de flavina (Loffler et al., Mol. Cell Biochem., 1997). En contraste con los parásitos (Plasmodium falciparum) (McRobert et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2002) y las bacterias (E. coli) que exclusivamente tienen esta ruta de novo como fuente de pirimidinas, las células de mamíferos tienen una ruta de rescate adicional.

Durante la proliferación homeostática, la ruta de rescate que es independiente de DHODH parece suficiente para el aporte celular de bases pirimidínicas. Solamente, las células con un elevado recambio (ciclo metabólico) y particularmente los linfocitos T y B necesitan para proliferar la ruta de novo. En estas células, la inhibición de DHODH detiene la progresión del ciclo celular suprimiendo la síntesis de ADN y consecuentemente la proliferación celular (Breedveld FC et al., Ann. Rheum. Dis. 2000). Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran beneficiosos efectos inmunosupresores y antiproliferantes en enfermedades humanas caracterizadas por una proliferación celular anormal e incontrolable que causa la inflamación crónica y la destrucción de tejidos.

Además de suprimir la proliferación de linfocitos, los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida, Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acción anti-inflamatoria por inhibición de la producción de citoquina y del factor nuclear (NF)-?B que señaliza la migración de monocitos y el aumento de la producción del factor de crecimiento transformante beta-1, e induce un cambio de la diferenciación de la subpoblación de células T coadyuvantes de tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al., J. Immunol. 2000)(Dimitrova et al., J. Immunol. 2002). Además, la diferenciación de osteoclastos mediada por RANKL disminuyó por inhibición de la DHODH (Urushibara et al., Arthrititis Rheum. 2004).

En experimentos de co-cristalización con dos inhibidores de DHODH, que llegaron a la fase de pruebas clínicas, los fármacos Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) y Teriflunomida (A77-1726), se encontró que ambos se unían a un sitio común, que también se cree que es sitio de unión del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000).

El primer inhibidor de la DHODH que se comercializó fue la leflunomida vendida con el nombre comercial Arava (EP 0780128, WO 97/34600). La leflunomida es el pro-fármaco de la teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe la DHODH humana con una actividad moderada (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).

La leflunomida es un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (tipo de fármaco que se conoce por las siglas DMARD de la expresión inglesa disease modifying anti-rheumatic drug) de Aventis, que fue aprobado en 1998 por la Food and Drugs Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y en 2004 por la EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) para el tratamiento de la artritis psoriática. Actualmente la leflunomida está en proceso de desarrollo para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, la teriflunomida, su metabolito activo es eficaz en la esclerosis múltiple y en el año 2006 se encuentra sometida a pruebas clínicas en la Fase III (O'Connor et al., Neurology 2006).

Otros datos están apareciendo en otras enfermedades muy relacionadas, tales como la espondilitis anquilosante (Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005), la artritis idiopática poliarticular juvenil (Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) y la sarcoidosis (Baughman et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Además, la leflunomida y el FK778 han mostrado una excelente actividad antiviral contra el citomegalovirus. La leflunomida está indicada comúnmente como terapia de segunda línea para enfermedades causadas por citomegalovirus después del transplante de órganos (John et al., Transplantation 2004). Además la leflunomida reduce la replicación del VIH en aproximadamente 75% a una concentración que puede obtenerse con la dosis convencional (Schlapfer E. et al., AIDS 2003).

Debido a los efectos fisiológicos mediados por la inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, se han descrito recientemente diversos inhibidores de la DHODH para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Véanse por ejemplo las solicitudes de patente internacional WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO 99/45926.

Las enfermedades o trastornos en las que la inhibición de la DHODH desempeña un papel incluye sin limitación: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.

Las enfermedades autoimmunes que pueden tratarse incluyen, pero sin limitación: artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopática poliarticular juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, síndrome de Reiter, fibromialgia y diabetes de tipo 1.

Las enfermedades inflamatorias y del sistema inmune que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de malestar respiratorio, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad del injerto contra huésped, sarcoidosis crónica, rechazo de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Behcet, estados inflamatorios de los ojos, tales como conjuntivitis y uveítis.

Los trastornos destructivos de los huesos que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, osteoporosis, osteoartritis y trastornos de los huesos relacionados con mieloma múltiple.

Las enfermedades neoplásticas malignas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, cáncer de próstata, de ovarios y de cerebro.

Los trastornos relacionados con la angiogénesis que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatía diabética.

Las enfermedades virales que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, infección por VIH, hepatitis e infección por citomegalovirus.

Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram-negativas, síndrome de choque tóxico, Shigellosis y otras infestaciones por protozoos tales como malaria.

Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos son nuevos y potentes inhibidores de la DHODH y por tanto pueden usarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.

Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde:

con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos R^a y R^d representa un átomo de hidrógeno y G² es un grupo CR^d, entonces R^d representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C_1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos cicloalcoxi C_3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno;

y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, átomos de bromo y flúor y grupos metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde G³ representa un átomo de nitrógeno y G⁴ representa un grupo CH.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde G³ representa un grupo CH y G⁴ representa un átomo de nitrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde ambos grupos G¹ representan un grupo CR^c.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde cada R^c se selecciona independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomo de cloro y grupos alquilo C_1-3.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el grupo G² representa un grupo CR^d.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^d se selecciona del grupo que consiste en grupos hidroxi, grupo alcoxi C_1-3, 2,2,2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C_3-4.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R^a se selecciona del grupo que consiste en átomo de flúor, grupo metilo y grupo trifluorometoxi.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R^b se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, átomo de flúor y átomo de cloro.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R² se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, y átomo de halógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R² se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y átomo de flúor.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde ambos G¹ representan grupos C(R^c), G² es un grupo seleccionado de C(OH), C(OMe) y C(OEt); R^a es un átomo de flúor, R^b se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y átomo de flúor y R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, átomos de bromo y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R^c es un átomo de hidrógeno, R^d es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_1-3 y R² es un átomo de hidrógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde G³ representa un átomo de nitrógeno, G⁴ representa un grupo CH y R^b es un átomo de flúor.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde G³ representa un grupo CH y G⁴ representa un átomo de nitrógeno.

17. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, que es uno de:

Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(2',3-difluoro-31-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio

3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio

3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio

3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio

Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico

Ácido 2-(3,5-difluoro-3-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico

Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico

Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico

Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico y

Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el estado patológico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.

22. Un producto de combinación que comprende: (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; y (ii) otro compuesto seleccionado de: