COMPUESTOS QUE INHIBEN LA UNION DE INTEGRINAS A SUS RECEPTORES.

Un compuesto de la estructura

Compuestos que inhiben la unión de integrinas a sus receptores.

Esta invención está dirigida, de manera general, a la inhibición de la unión de la integrina a₄ß₁ a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión celular vascular-1, por sus siglas en inglés) y fibronectina. La invención también se refiere a compuestos que inhiben esta unión; a composiciones farmacéuticamente activas que comprenden tales compuestos; y al uso de tales compuestos, bien solos o bien en formulaciones, para el control o la prevención de estados de enfermedad en los que está implicada la a₄ß₁.

Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo o ha sido dañado, las células blancas de la sangre, también llamadas leucocitos, juegan un papel principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria implica el evento de la adhesión celular. De manera general, las células blancas de la sangre se encuentran circulando a través de la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando un tejido es infectado o llega a ser dañado, las células blancas de la sangre reconocen el tejido infectado o dañado, se unen a la pared del capilar y migran a través del capilar hasta el tejido afectado. Estos eventos están mediados por una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión celular.

Hay tres tipos principales de células blancas de la sangre: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina a₄ß₁ (también llamada VLA-4 por Antígeno Muy Tardío-4, sus siglas en inglés) es una proteína heterodimérica expresada sobre la superficie de los monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína juega un papel clave en la adhesión celular mediante su capacidad de reconocer y unirse a la VCAM-1 y la fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que revisten la pared interior de los capilares.

Después de la infección o daño del tejido que rodea a un capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son críticas para unir las células blancas de la sangre que son necesarias para combatir la infección. Antes de unirse a la VCAM-1 o la fibronectina, las células blancas de la sangre se unen inicialmente a ciertas moléculas de adhesión para ralentizar su flujo y permitir a las células "rodar" a lo largo del endotelio activado. Los monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos pueden unirse entonces firmemente a la VCAM-1 o la fibronectina sobre la pared del vaso sanguíneo por medio de la integrina a₄ß₁. Hay pruebas de que tales interacciones también están implicadas en la trasmigración de estas células blancas de la sangre hasta el tejido dañado, así como el propio evento de "rodadura" inicial.

Aunque la migración de las células blancas de la sangre hasta el sitio de la lesión ayuda a combatir la infección y destruye el material extraño, en muchos casos esta migración puede llegar a ser incontrolada, inundando las células blancas de la sangre la escena, causando un daño muy extenso del tejido. Los compuestos capaces de bloquear este proceso, por tanto, pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos. Por lo tanto, sería útil desarrollar inhibidores que impidieran la unión de las células blancas de la sangre a la VCAM-1 y la fibronectina.

Algunas de las enfermedades que podrían ser tratadas mediante la inhibición de la unión de la a₄ß₁ incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, y diabetes de tipo I. Además de encontrarse en algunas células blancas de la sangre, la a₄ß₁ también se encuentra en diversas células cancerosas, que incluyen células de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular que implica a₄ß₁ puede estar implicada en la metástasis de ciertos cánceres. Los inhibidores de la unión de la a₄ß₁ pueden, por tanto, ser útiles también en el tratamiento de algunas formas de cáncer.

El aislamiento y purificación de un péptido que inhibe la unión de a₄ß₁ a una proteína se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.510.332. Se describen péptidos que inhiben la unión en la solicitud de patente internacional WO 95/15973, las patentes europeas EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, la patente de EE.UU. Nº 5.192.746 y la solicitud de patente internacional WO 96/06108. Se describen nuevos compuestos que son útiles para la inhibición y el impedimento de la adhesión celular y para patologías mediadas por adhesión celular en la solicitud de patente internacional WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913.

Es por tanto un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que son inhibidores de la unión con a₄ß₁, y composiciones farmacéuticas que incluyen tales nuevos compuestos.

La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula I

en la que

A se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR⁵;

E se selecciona del grupo que consiste en CH₂, O, S y NR⁶;

Q se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH₂)_k, en donde k es un número entero de 0 ó 1;

J se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR⁸;

G se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y (CH₂)_p, en donde p es un número entero de 0 ó 1;

T se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH₂)_b, en donde b es un número entero de 0 a 3;

L se selecciona del grupo que consiste en O, NR⁷, S y (CH₂)_n, en donde n es un número entero de 0 ó 1;

M se selecciona del grupo que consiste en C(R⁹)(R¹⁰) y (CH₂)_u, en donde u es un número entero de 0 a 3;

X se selecciona del grupo que consiste en CO₂B, PO₃H₂, SO₃H, OPO₃H₂, C(O)NHC(O)R¹¹, C(O)NHSO₂R¹², tetrazolilo e hidrógeno;

B, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterocicilalquilo y alquilheterociclilo;

R⁴ es 1,3-benzodioxol-5-ilo;

en donde R² y R³ tomados juntos pueden formar un anillo;

R⁴ y R⁷ tomados juntos pueden formar un anillo;

R⁹ y R¹⁰ tomados juntos pueden formar un anillo;

y las sales e isómeros ópticos del mismo.

Para la Fórmula I, los compuestos preferidos actualmente pueden tener R¹, R² y R³ independientemente como hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo; X como CO₂B; y M como C(R⁹)(R¹⁰), en donde R⁹ y R¹⁰ son independientemente hidrógeno o alquilo inferior.

Más específicamente, los compuestos de esta invención se pueden describir por la Fórmula II

en la que los sustituyentes son como se definen para la Fórmula I,

y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Para la Fórmula II, los compuestos preferidos actualmente pueden tener R¹, R² y R³ independientemente como hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo; R⁵ y R⁶, si están presentes, como hidrógeno; y R⁹ y R¹⁰ independientemente como hidrógeno o alquilo inferior.

Los compuestos preferidos tienen los siguientes sustituyentes: R¹, R²...

1. Un compuesto de la estructura

en la que

A se selecciona del grupo que consiste en O, S; y NR⁵;

E se selecciona del grupo que consiste en CH₂, O, S y NR⁶;

Q se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH₂)_k, en donde k es un número entero de 0 ó 1;

J se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR⁸;

G se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y (CH₂)_p, en donde p es un número entero de 0 ó 1;

T se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH₂)_b, en donde b es un número entero de 0 a 3;

L se selecciona del grupo que consiste en O, NR⁷, S y (CH₂)_n, en donde n es un número entero de 0 ó 1;

M se selecciona del grupo que consiste en C(R⁹)(R¹⁰) y (CH₂)_u, en donde u es un número entero de 0 a 3;

X se selecciona del grupo que consiste en CO₂B, PO₃H₂, SO₃H, OPO₃H₂, C(O)NHC(O)R¹¹, C(O)NHSO₂R¹², tetrazolilo e hidrógeno;

B, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente del grupo que consiste en los grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo y heterociclilalquilo;

R⁴ es 1,3-benzodioxol-5-ilo;

en donde R² y R³ tomados juntos pueden formar un anillo;

R⁴ y R⁷ tomados juntos pueden formar un anillo; o

R⁹ y R¹⁰ tomados juntos pueden formar un anillo; y las sales del mismo;

en donde

el término "alquilo" se refiere a una cadena carbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que tiene hasta 10 átomos de carbono;

el término "alquilo inferior" se refiere a alquilo C₁-C₆;

el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular alifático que tiene 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, en donde los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida;

el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un grupo alquilo inferior;

el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo inferior, al cual está unido al menos un sustituyente halógeno;

el término "alcoxi" se refiere a R_aO-, en donde R_a es un grupo alquilo inferior;

el término "alcoxialcoxi" se refiere a R_bO-R_cO-, en donde R_b es alquilo inferior y R_c es alquileno, en donde alquileno es -(CH₂)_n'-, en donde n' es un número entero de 1 a 6;

el término "alquilamino" se refiere a R_dNH-, en donde R_d es un grupo alquilo inferior;

el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico;

el término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo;

el término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido a un grupo alquilo inferior;

el término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo heterociclilo;

los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sustituidos por alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de grupos arilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, bien unidos directamente o bien por medio de enlazantes, en donde los enlazantes son cadenas cortas de 1-3 átomos que contienen cualquier combinación de C, C=O, CO₂, O, N, S, S=O ó SO₂.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R¹, R² y R³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo;

X es CO₂B; y

M es C(R⁹)(R¹⁰), en donde R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.

3. Un derivado del compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, de la siguiente estructura

en la que A, Q, G, T, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰ son como se define en la reivindicación 1; y las sales del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R¹, R² y R³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo;

R⁵ y R⁶ son hidrógeno; y

R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.

6. Un derivado del compuesto de la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-3-(metilsulfanil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-2-((ciclopropilmetil)tio)-1-((feniltio)metil)etil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[(3-hidroxi-4-metoxibencil)amino]carbonil}-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(bencilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-[({4-[(2-metil-bencil)amino]bencil}amino)carbonil]-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapenta-decan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({3-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etiltio)-1-[(feniltio)metil]etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-(((4-((2-toluidinocarbonil)amino)bencil)amino)carbonil)-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Un derivado del compuesto de la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R² y R³ están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-piridinilo y 4-tetrahidropiranilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R⁴ y R⁷ están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-1-piperazino, 4-acetil-1-piperizino y 4-morfolino.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R⁹ y R¹⁰ están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

12. Una composición farmacéutica, que comprende:

un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el uso en el tratamiento de la aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I, o cáncer en un mamífero.

14. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I, o cáncer en un mamífero.