COMPUESTOS PROFARMACOS Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION.
Un compuesto que comprende:
(1) un agente terapéutico capaz de entrar en una célula diana,
(2) un oligopéptido que tiene una fórmula (AA)n-AA4-AA3-AA2-AA1, en donde:
cada AA independientemente representa cualquier aminoácido genéticamente modificado;
n es un número entero de 0 a 12;
AA4 representa un aminoácido no genéticamente codificado;
AA3 representa cualquier aminoácido;
AA2 representa cualquier aminoácido; y
AA1 representa cualquier aminoácido, en donde el oligopéptido se selecciona de: DAlaThißAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 1), ThißAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 2), ßAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 3), ßAlaAlaAlaIle (SEQ ID NO: 4), ßAlaAlaAlaLeu (SEQ ID NO: 5), ßAlaPheTyrLeu (SEQ ID NO: 6), ßAlaPheThrPhe (SEQ ID NO: 7), ßAlaPheGlyIle (SEQ ID NO: 8), ßAlaPheGlyLeu (SEQ ID NO: 9), ßAlaPhePhePhe (SEQ ID NO: 10), ßAlaPhePheIle (SEQ ID NO: 11), ßAlaPhePheLeu (SEQ ID NO: 12), ßAlaPheAlaIle (SEQ ID NO: 13), ßAlaPheAlaLeu (SEQ ID NO: 14), ThiGlyAlaLeu (SEQ ID NO: 15), NalGlyAlaLeu (SEQ ID NO: 16), ßAlaLeuTyrLeu (SEQ ID NO: 17), ßAlaLeuThiLeu (SEQ ID NO: 18), ßAlaLeuThrPhe (SEQ ID NO: 19), ßAlaLeuThrIle (SEQ ID NO: 20), ßAlaLeu ThrLeu (SEQ ID NO: 21), ßAlaLeuSerLeu (SEQ ID NO: 22), ßAlaLeuPyrLeu (SEQ ID NO: 23), ßAlaLeuLeuLeu (SEQ ID NO: 24), ßAlaLeuGlyPhe (SEQ ID NO: 25), ßAlaLeuGlyIle (SEQ ID NO: 26), ThiLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 27), ßAlaLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 28), AibLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 29), ßAlaLeuPheIle (SEQ ID NO: 30), ßAlaLeuPheLeu (SEQ ID NO: 31), ßAlaLeuAibLeu (SEQ ID NO: 32), ßAlaLeuAlaAla (SEQ ID NO: 33), ßAlaLeuAlaßAla (SEQ ID NO: 34), ßAlaLeuAlaPhe (SEQ ID NO: 35), ßAlaLeuAlaGly (SEQ ID NO: 36), ßAlaLeu AlaIle (SEQ ID NO: 37), ßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 38), TicLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 39), ThzLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 40), ThiLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 41), NaIleuAlaLeu (SEQ ID NO: 42), NAALeuAlaLeu (SEQ ID NO: 43), D-LeuLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 44), D-AlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 45), D-MetLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 46), APP LeuAlaLeu (SEQ ID NO: 47), AmbLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 48), ßAlaLeuAlaNal (SEQ ID NO: 49), ßAlaLeuAlaSer (SEQ ID NO: 50), ßAlaLeuAlaTyr (SEQ ID NO: 51), ßAlaMetTyrPhe (SEQ ID NO: 52), ßAlaMetTyrLeu (SEQ ID NO: 53), ßAlaMetGlyIle (SEQ ID NO: 54), ThiMetGlyLeu (SEQ ID NO: 55), ßAlaMetPhePhe (SEQ ID NO: 56), ßAlaMetPheIle (SEQ ID NO: 57), TicMetAlaLeu (SEQ ID NO: 58), NaIMetAlaLeu (SEQ ID NO: 59), NAA MetAlaLeu (SEQ ID NO: 60), ßAlaMetAlaLeu (SEQ ID NO: 61), APPMetAlaLeu (SEQ ID NO: 62), ßAlaNleTyrIle (SEQ ID NO: 63), ßAlaNleTyrLeu (SEQ ID NO: 64), ßAlaNleThrIle (SEQ ID NO: 65), ßAlaNleThrLeu (SEQ ID NO: 66), ßAlaNleGlyPhe (SEQ ID NO: 67), ßAlaNleGlyIle (SEQ ID NO: 68), ßAlaNleGlyLeu (SEQ ID NO: 69), ßAlaNlePheIle (SEQ ID NO: 70), ßAlaNleAlaIle (SEQ ID NO: 71), ßAlaNleAlaLeu (SEQ ID NO: 72), ßAlaNleAla Phe (SEQ ID NO: 73), ßAlaNvaAlaLeu (SEQ ID NO: 74), ßAlaPheTyrIle (SEQ ID NO: 75), ThiProGlyLeu (SEQ ID NO: 76), ThiProAlaLeu (SEQ ID NO: 77), NalProAlaLeu (SEQ ID NO: 78), ßAlaProAlaLeu (SEQ ID NO: 79), ßAlaPhe(CI)AlaLeu (SEQ ID NO: 80), ßAlaPhe(NO2)AlaIle (SEQ ID NO: 81), ßAlaPhe(NO2)AlaLeu (SEQ ID NO: 82), ßAlaPhgAlaLeu (SEQ ID NO: 83), ßAlaPyrAlaLeu (SEQ ID NO: 84), TicThrGlyLeu (SEQ ID NO: 85), ßAlaThiGlyIle (SEQ ID NO: 86), ßAlaThiAlaLeu (SEQ ID NO: 87), ßAlaTicAlaIle (SEQ ID NO: 88), ßAlaTicAlaLeu (SEQ ID NO: 89), ßAlaValAlaLeu (SEQ ID NO: 90), ßAlaTrpAlaLeu (SEQ ID NO: 91), ßAlaTyrTyrPhe (SEQ ID NO: 92), ßAlaTyrTyrIle (SEQ ID NO: 93), ßAlaTyrTyrLeu (SEQ ID NO: 94), ßAlaTyrThrLeu (SEQ ID NO: 95), ßAlaTyrPheLeu (SEQ ID NO: 96), ßAlaTyrGlyIle (SEQ ID NO: 97), ThiTyrGlyLeu (SEQ ID NO: 98), ßAlaTyrGlyLeu (SEQ ID NO: 99), ßAlaTyrPheIle (SEQ ID NO: 100), ßAlaTyrAlaIle (SEQ ID NO: 101), ThiTyrAlaLeu (SEQ ID NO: 102), y ßAlaTyrAlaLeu (SEQ ID NO: 103).
(3) opcionalmente, un grupo enlazador, y
(4) un grupo estabilizante cargado negativamente que impide la escisión de dicho oligopéptido por las enzimas presentes en la sangre completa,
en donde el oligopéptido está unido directamente al grupo estabilizante en el extremo amino del oligopéptido y AA1 del oligopéptido está unido directamente al agente terapéutico o unido indirectamente a través del grupo enlazador al agente terapéutico en un segundo sitio de unión del oligopéptido, y en donde el compuesto se escinde selectivamente por una enzima asociada con la célula diana, en donde el grupo estabilizante se selecciona de: ácido succínico, ácido diglicólico, ácido maleico, ácido piroglutámico, y ácido glutárico
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US99/30393.
Solicitante: COULTER PHARMACEUTICAL, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 600 GATEWAY BOULEVARD AVENUE,SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080-.
Inventor/es: VISKI, PETER, GANGWAR, SANJEEV, TROUET, ANDRE, YARRANTON,GEOFFREY,T, LOBL,THOMAS,J, DUBOIS,VINCENT, FERNANDEZ,ANNE-MARIE, LEWIS,EVAN, NIEDER,MATTHEW,H.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48R4
Clasificación PCT:
- A61K47/48
- A61P35/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
Clasificación antigua:
- A61K47/48
Fragmento de la descripción:
Compuestos profármacos y procedimiento para su preparación.
Introducción
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a métodos para prepararlos. Los compuestos actúan generalmente como profármacos y en la mayoría de los casos son versiones modificadas de compuestos existentes, especialmente agentes citotóxicos. Estos profármacos tienen mayor especificidad para las dianas a las que van destinados y especificidad reducida para las dianas a las que no van destinados.
Muchos agentes terapéuticos, tales como antraciclinas y alcaloides de vinca son especialmente eficaces para el tratamiento de cánceres. Sin embargo, estas moléculas se caracterizan frecuentemente in vivo por una toxicidad aguda, especialmente toxicidad para la médula ósea y para las mucosas, así como una cardiotoxicidad crónica en el caso de las antraciclinas y toxicidad neurológica crónica en el caso de los alcaloides de vinca. Similarmente, el metotrexato se puede usar para el tratamiento de reacciones inflamatorias, tales como enfermedades reumáticas, pero su alta toxicidad limita sus aplicaciones. Es deseable el desarrollo de más agentes antitumorales específicos para una mayor eficacia contra las células tumorales y una disminución en el número y gravedad de los efectos secundarios de estos productos (toxicidad, destrucción de células no tumorales, etc.). También es deseable el desarrollo de agentes anti-inflamatorios más específicos.
Para minimizar los problemas de toxicidad, los agentes terapéuticos se presentan ventajosamente a los pacientes en la forma de profármacos. Los profármacos son moléculas capaces de ser convertidas en fármacos (compuestos terapéuticos activos) in vivo por ciertas modificaciones químicas o enzimáticas de su estructura. Para los fines de reducir la toxicidad, esta conversión debe estar confinada al sitio de acción o tejido diana en lugar del sistema circulatorio o tejido no diana. Sin embargo, los profármacos se caracterizan frecuentemente por una baja estabilidad en la sangre y el suero, puesto que la sangre y el suero contienen enzimas que degradan los profármacos.
Una clase deseable de profármacos que supera dichos problemas se ha descrito en la Publicación del Tratado de Cooperación de Patentes (PCT) Nº WO 96/05863 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.962.216. Son deseables otros compuestos profármacos útiles y métodos de preparar dichos profármacos, sin embargo como lo son los métodos de preparar los profármacos.
Un objeto particular de la invención es un profármaco que presenta una alta especificidad de acción, una toxicidad reducida, y una estabilidad mejorada en la sangre con respecto a los profármacos de estructura similar (especialmente los de estructura más próxima) que han existido en el dominio público.
Sumario de la invención
Los compuestos de la invención como se definen en las reivindicaciones son una forma de profármacos de un agente terapéutico unido directamente o indirectamente a un oligopéptido, que a su vez está unido a un grupo estabilizante.
Más generalmente, la presente invención se puede describir como nuevos compuestos profármacos de un agente terapéutico, especialmente profármacos que comprenden un agente terapéutico antitumoral, que presenta propiedades terapéuticas mejoradas con respecto a los producto de la técnica anterior, especialmente propiedades terapéuticas mejoradas en el tratamiento de tumores cancerosos y/o en el tratamiento de reacciones inflamatorias, tales como enfermedades reumáticas. Las propiedades terapéuticas incluyen menor toxicidad y mayor eficacia. Se desean particularmente profármacos que presenten una alta especificidad de acción, una toxicidad reducida y una mejor estabilidad en suero y sangre, y que no se desplacen hasta las células dianas hasta que no sean activados por una enzima asociada a las células dianas. También se consideran los compuestos profármacos de un marcador que permite caracterizar los tumores (diagnosis, progresión del tumor, análisis de los factores segregados por las células tumorales, etc.).
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la invención y opcionalmente un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describe además un método de disminuir la toxicidad modificando un agente terapéutico para crear un profármaco.
Se describen varios procesos para crear un profármaco de la invención.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A-1D son una tabla de abreviaturas, nombres y estructuras.
La Figura 2 es un esquema ilustrativo de la escisión de un profármaco de la invención en la vecindad extracelular de la célula diana.
La Figura 3 ilustra una síntesis de Fmoc-ßAla-Leu-Ala-Leu, un compuesto intermedio típico de la invención.
La Figura 4 ilustra una síntesis por la "ruta Fmoc" de metil-succinil-ßAla-Leu-Ala-Leu, un compuesto intermedio típico de la invención.
La Figura 5 ilustra una síntesis por la "ruta Fmoc" de la forma sal de suc-ßAla-Leu-Ala-Leu-DOX, un compuesto intermedio típico de la invención.
La Figura 6 ilustra una síntesis por la ruta del "éster succinílico" de la forma sal de Suc-ßAla-Leu-Ala-Leu-DOX, un compuesto típico de la invención.
La Figura 7 ilustra una síntesis de un ßAla-Leu-Ala Leu-DOX protegido en el grupo amino, un compuesto intermedio típico de la invención.
La Figura 8 ilustra una síntesis por la "ruta del éster alílico" la forma sal de Suc-ßAla-Leu-Ala-Leu-DOX, un compuesto intermedio típico de la invención.
La Figura 9 ilustra una síntesis por la "ruta de resina" de suc-ßAla-Leu-Ala-Leu-DOX, un compuesto intermedio típico de la invención.
Las Figuras 10A-10C son una tabla de oligopéptidos útiles en el profármaco de la invención.
La Figura 11 es una gráfica de supervivencia de un modelo de xenoinjerto en ratones para animales a los que se ha administrado vehículo con o sin fármaco.
La Figura 12 es una gráfica de supervivencia de un modelo de xenoinjerto en ratones que compara un profármaco de doxorubicina y otro de doxorubicina.
Descripción detallada
Abreviaturas
Aca = Ácido 6-aminocaproico
ACN = Acetonitrilo
Aib = Ácido aminoisobutírico
All= Alilo
Aloc = Aliloxicarbonilo
Amb = Ácido 4-(aminometil)benzoico
APP = Ácido 3-amino-3-fenilpropiónico
DCC = N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
Boc = t-Butiloxicarbonilo
Cap = Ácido caproico
DBN = 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DBO = 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
DBU = 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM = Diclorometano
DIC = N,N'-Di-isopropilcarbodiimida
DIEA = Di-isopropiletilamina
Dg = Ácido diglicólico
DMF = Dimetilformamida
Dnr = Daunorubicina
Dox = Doxorubicina
Et2O = Éter dietílico
Fmoc = 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo
Gl= Ácido glutárico
HATU = Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBTU = Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HEPES = Hidroxietilpiperidina
HOBt = N-Hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografía de líquidos a alta presión
MeOH = Metanol
NAA = Ácido 3-amino-4,4-difenilbutírico
Nal = 2-Naftilalanina
Naph = Ácido 1,8-naftalen-dicarboxílico
Nle = Norleucina
NMP = N-metilpirrolidina
Nva = Norvalina
Resina de PAM = 4-Hidroximetilfenilacetamidometilo
Phg = Fenilglicina
Pyg = Ácido piroglutámico
Pyr = 3-Piridilalanina
RT, rt = Temperatura ambiente
Suc = Ácido succínico
TCE = Tricloroetilo
TFA = Ácido trifluroacético
THF = Tetrahidrofurano
Thi = 2-Tienilalanina
Thz = Ácido tiazolidin-4-carboxílico
Tic = Ácido tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico.
El...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que comprende:
(1) un agente terapéutico capaz de entrar en una célula diana,
(2) un oligopéptido que tiene una fórmula (AA)n-AA4-AA3-AA2-AA1, en donde:
cada AA independientemente representa cualquier aminoácido genéticamente modificado;
n es un número entero de 0 a 12;
AA4 representa un aminoácido no genéticamente codificado;
AA3 representa cualquier aminoácido;
AA2 representa cualquier aminoácido; y
AA1 representa cualquier aminoácido, en donde el oligopéptido se selecciona de: DAlaThißAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 1), ThißAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 2), ßAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 3), ßAlaAlaAlaIle (SEQ ID NO: 4), ßAlaAlaAlaLeu (SEQ ID NO: 5), ßAlaPheTyrLeu (SEQ ID NO: 6), ßAlaPheThrPhe (SEQ ID NO: 7), ßAlaPheGlyIle (SEQ ID NO: 8), ßAlaPheGlyLeu (SEQ ID NO: 9), ßAlaPhePhePhe (SEQ ID NO: 10), ßAlaPhePheIle (SEQ ID NO: 11), ßAlaPhePheLeu (SEQ ID NO: 12), ßAlaPheAlaIle (SEQ ID NO: 13), ßAlaPheAlaLeu (SEQ ID NO: 14), ThiGlyAlaLeu (SEQ ID NO: 15), NalGlyAlaLeu (SEQ ID NO: 16), ßAlaLeuTyrLeu (SEQ ID NO: 17), ßAlaLeuThiLeu (SEQ ID NO: 18), ßAlaLeuThrPhe (SEQ ID NO: 19), ßAlaLeuThrIle (SEQ ID NO: 20), ßAlaLeu ThrLeu (SEQ ID NO: 21), ßAlaLeuSerLeu (SEQ ID NO: 22), ßAlaLeuPyrLeu (SEQ ID NO: 23), ßAlaLeuLeuLeu (SEQ ID NO: 24), ßAlaLeuGlyPhe (SEQ ID NO: 25), ßAlaLeuGlyIle (SEQ ID NO: 26), ThiLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 27), ßAlaLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 28), AibLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 29), ßAlaLeuPheIle (SEQ ID NO: 30), ßAlaLeuPheLeu (SEQ ID NO: 31), ßAlaLeuAibLeu (SEQ ID NO: 32), ßAlaLeuAlaAla (SEQ ID NO: 33), ßAlaLeuAlaßAla (SEQ ID NO: 34), ßAlaLeuAlaPhe (SEQ ID NO: 35), ßAlaLeuAlaGly (SEQ ID NO: 36), ßAlaLeu AlaIle (SEQ ID NO: 37), ßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 38), TicLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 39), ThzLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 40), ThiLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 41), NaIleuAlaLeu (SEQ ID NO: 42), NAALeuAlaLeu (SEQ ID NO: 43), D-LeuLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 44), D-AlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 45), D-MetLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 46), APP LeuAlaLeu (SEQ ID NO: 47), AmbLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 48), ßAlaLeuAlaNal (SEQ ID NO: 49), ßAlaLeuAlaSer (SEQ ID NO: 50), ßAlaLeuAlaTyr (SEQ ID NO: 51), ßAlaMetTyrPhe (SEQ ID NO: 52), ßAlaMetTyrLeu (SEQ ID NO: 53), ßAlaMetGlyIle (SEQ ID NO: 54), ThiMetGlyLeu (SEQ ID NO: 55), ßAlaMetPhePhe (SEQ ID NO: 56), ßAlaMetPheIle (SEQ ID NO: 57), TicMetAlaLeu (SEQ ID NO: 58), NaIMetAlaLeu (SEQ ID NO: 59), NAA MetAlaLeu (SEQ ID NO: 60), ßAlaMetAlaLeu (SEQ ID NO: 61), APPMetAlaLeu (SEQ ID NO: 62), ßAlaNleTyrIle (SEQ ID NO: 63), ßAlaNleTyrLeu (SEQ ID NO: 64), ßAlaNleThrIle (SEQ ID NO: 65), ßAlaNleThrLeu (SEQ ID NO: 66), ßAlaNleGlyPhe (SEQ ID NO: 67), ßAlaNleGlyIle (SEQ ID NO: 68), ßAlaNleGlyLeu (SEQ ID NO: 69), ßAlaNlePheIle (SEQ ID NO: 70), ßAlaNleAlaIle (SEQ ID NO: 71), ßAlaNleAlaLeu (SEQ ID NO: 72), ßAlaNleAla Phe (SEQ ID NO: 73), ßAlaNvaAlaLeu (SEQ ID NO: 74), ßAlaPheTyrIle (SEQ ID NO: 75), ThiProGlyLeu (SEQ ID NO: 76), ThiProAlaLeu (SEQ ID NO: 77), NalProAlaLeu (SEQ ID NO: 78), ßAlaProAlaLeu (SEQ ID NO: 79), ßAlaPhe(CI)AlaLeu (SEQ ID NO: 80), ßAlaPhe(NO2)AlaIle (SEQ ID NO: 81), ßAlaPhe(NO2)AlaLeu (SEQ ID NO: 82), ßAlaPhgAlaLeu (SEQ ID NO: 83), ßAlaPyrAlaLeu (SEQ ID NO: 84), TicThrGlyLeu (SEQ ID NO: 85), ßAlaThiGlyIle (SEQ ID NO: 86), ßAlaThiAlaLeu (SEQ ID NO: 87), ßAlaTicAlaIle (SEQ ID NO: 88), ßAlaTicAlaLeu (SEQ ID NO: 89), ßAlaValAlaLeu (SEQ ID NO: 90), ßAlaTrpAlaLeu (SEQ ID NO: 91), ßAlaTyrTyrPhe (SEQ ID NO: 92), ßAlaTyrTyrIle (SEQ ID NO: 93), ßAlaTyrTyrLeu (SEQ ID NO: 94), ßAlaTyrThrLeu (SEQ ID NO: 95), ßAlaTyrPheLeu (SEQ ID NO: 96), ßAlaTyrGlyIle (SEQ ID NO: 97), ThiTyrGlyLeu (SEQ ID NO: 98), ßAlaTyrGlyLeu (SEQ ID NO: 99), ßAlaTyrPheIle (SEQ ID NO: 100), ßAlaTyrAlaIle (SEQ ID NO: 101), ThiTyrAlaLeu (SEQ ID NO: 102), y ßAlaTyrAlaLeu (SEQ ID NO: 103).
(3) opcionalmente, un grupo enlazador, y
(4) un grupo estabilizante cargado negativamente que impide la escisión de dicho oligopéptido por las enzimas presentes en la sangre completa,
en donde el oligopéptido está unido directamente al grupo estabilizante en el extremo amino del oligopéptido y AA1 del oligopéptido está unido directamente al agente terapéutico o unido indirectamente a través del grupo enlazador al agente terapéutico en un segundo sitio de unión del oligopéptido, y en donde el compuesto se escinde selectivamente por una enzima asociada con la célula diana, en donde el grupo estabilizante se selecciona de: ácido succínico, ácido diglicólico, ácido maleico, ácido piroglutámico, y ácido glutárico.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n es un número entero de 0 a 8.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la célula diana es un tumor o una célula inflamatoria.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde AA1 del oligopéptido se selecciona de fenilalanina, isoleucina, alanina, glicina, tirosina, 2-naftilalanina, serina y ß-alanina.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde AA2 del oligopéptido se selecciona de leucina, tirosina, alanina, glicina, serina, 3-piridilalanina, 2-tienilalanina, aminoisobutírico, treonina y fenilalanina.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde AA3 del oligopéptido se selecciona de leucina, tirosina, fenilalanina, p-Cl-fenilalanina, p-Nitrofenilalanina, valina, norleucina, norvalina, fenilglicina, triptófano, ácido tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, 3-piridilalanina, alanina, glicina, tienilalanina, metionina, valina y prolina.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde AA4 se selecciona de ß-alanina, ácido tiazolidin-4-carboxílico, 2-tienilalanina, 2-naftilalanina, D-alanina, D-leucina, D-metionina, D-fenilalanina, ácido 3-amino-3-fenilpropiónico, ácido ?-aminobutírico, ácido 3-amino-4,4-difenilbutírico, ácido tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 4-aminometilbenzoico y ácido aminoisobutírico.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el grupo estabilizante reduce la interacción entre el compuesto y las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos cuando se administran al paciente.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el agente terapéutico se selecciona de agentes alquilantes, agentes anti-proliferantes, agentes de unión a tubulina, alcaloides de vinca, enediinas, podofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas, la familia de fármacos de pteridina, taxanos, antraciclinas, dolastatinas, inhibidores de topoiosomerasa y cis-platinos.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el agente terapéutico se selecciona de doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, caliqueamicina, etopósido, fosfato de etopósido, CC-1065, duocarmicina, KW-2189, metotrexato, metopterina, aminopterina, diclorometotrexato, docetaxel, paclitaxel, epitiolono, combretastatina, fosfato de combretastatina A4, dolastatina 10, dolastatina 11, dolastatina 15, topotecan, camptotecina, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluoracilo, 6-mercaptopurina, fludarabina, tamoxifeno, arabinósido de citosina, arabinósido de adenosina, colchicina, Carboplatino, mitomicina C, bleomicina, melfalan o uno de sus derivados y análogos.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el agente terapéutico tiene un sitio activo intracelular.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde AA1 del oligopéptido está unido directamente al agente terapéutico.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde AA1 de la secuencia del oligopéptido está unido indirectamente al agente terapéutico en el segundo sitio de unión del oligopéptido mediante un grupo enlazador, seleccionándose dicho grupo enlazador de ácido aminocaproico, grupo hidrazida, un grupo éster, un grupo éter y un grupo sulfhidrilo.
14. Una composición farmacéutica que comprende:
15. Un método in vitro para disminuir la toxicidad de un agente terapéutico en donde el agente terapéutico está destinado a la administración a un paciente, comprendiendo el método:
formar covalentemente un profármaco uniendo un oligopéptido, que tiene una fórmula (AA)n-AA4-AA3-AA2-AA1, en donde:
en donde el oligopéptido se selecciona de: DAlaThißAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 1), ThißAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 2), ßAlaßAlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 3), ßAlaAlaAlaIle (SEQ ID NO: 4), ßAlaAlaAlaLeu (SEQ ID NO: 5), ßAlaPheTyrLeu (SEQ ID NO: 6), ßAlaPheThrPhe (SEQ ID NO: 7), ßAlaPheGlyIle (SEQ ID NO: 8), ßAlaPheGlyLeu (SEQ ID NO: 9), ßAlaPhePhePhe (SEQ ID NO: 10), ßAlaPhePheIle (SEQ ID NO: 11), ßAlaPhePhe Leu (SEQ ID NO: 12), ßAlaPheAlaIle (SEQ ID NO: 13), ßAlaPheAlaLeu (SEQ ID NO: 14), ThiGlyAlaLeu (SEQ ID NO: 15), NalGlyAlaLeu (SEQ ID NO: 16), ßAlaLeuTyrLeu (SEQ ID NO: 17), ßAlaLeuThiLeu (SEQ ID NO: 18), ßAlaLeuThrPhe (SEQ ID NO: 19), ßAlaLeuThrIle (SEQ ID NO: 20), ßAlaLeuThrLeu (SEQ ID NO: 21), ßAlaLeuSer Leu (SEQ ID NO: 22), ßAlaLeuPyrLeu (SEQ ID NO: 23), ßAlaLeuLeuLeu (SEQ ID NO: 24), ßAlaLeuGlyPhe (SEQ ID NO: 25), ßAlaLeuGlyIle (SEQ ID NO: 26), ThiLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 27), ßAlaLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 28), AibLeuGlyLeu (SEQ ID NO: 29), ßAlaLeuPheIle (SEQ ID NO: 30), ßAlaLeuPheLeu (SEQ ID NO: 31), ßAlaLeuAibLeu (SEQ ID NO: 32), ßAlaLeuAlaAla (SEQ ID NO: 33), ßAlaLeuAlaßAla (SEQ ID NO: 34), ßAlaLeuAlaPhe (SEQ ID NO: 35), ßAlaLeuAlaGly (SEQ ID NO: 36), ßAlaLeuAlaIle (SEQ ID NO: 37), ßAlaLeuAla Leu (SEQ ID NO: 38), TicLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 39), ThzLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 40), ThiLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 41), NaIleuAlaLeu (SEQ ID NO: 42), NAALeuAlaLeu (SEQ ID NO: 43), D-LeuLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 44), D-AlaLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 45), D-MetLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 46), APPLeuAlaLeu (SEQ ID NO: 47), Amb LeuAlaLeu (SEQ ID NO: 48), ßAlaLeuAlaNal (SEQ ID NO: 49), ßAlaLeuAlaSer (SEQ ID NO: 50), ßAlaLeuAlaTyr (SEQ ID NO: 51), ßAlaMetTyrPhe (SEQ ID NO: 52), ßAlaMetTyrLeu (SEQ ID NO: 53), ßAlaMetGlyIle (SEQ ID NO: 54), ThiMetGlyLeu (SEQ ID NO: 55), ßAlaMetPhePhe (SEQ ID NO: 56), ßAlaMetPheIle (SEQ ID NO: 57), Tic MetAlaLeu (SEQ ID NO: 58), NaIMetAlaLeu (SEQ ID NO: 59), NAAMetAlaLeu (SEQ ID NO: 60), ßAlaMetAlaLeu (SEQ ID NO: 61), APPMetAlaLeu (SEQ ID NO: 62), ßAlaNleTyrIle (SEQ ID NO: 63), ßAlaNleTyrLeu (SEQ ID NO: 64), ßAlaNleThrIle (SEQ ID NO: 65), ßAlaNleThrLeu (SEQ ID NO: 66), ßAlaNleGlyPhe (SEQ ID NO: 67), ßAlaNleGlyIle (SEQ ID NO: 68), ßAlaNleGlyLeu (SEQ ID NO: 69), ßAlaNlePheIle (SEQ ID NO: 70), ßAlaNleAlaIle (SEQ ID NO: 71), ßAlaNleAlaLeu (SEQ ID NO: 72), ßAlaNleAlaPhe (SEQ ID NO: 73), ßAlaNvaAlaLeu (SEQ ID NO: 74), ßAlaPheTyrIle (SEQ ID NO: 75), ThiProGlyLeu (SEQ ID NO: 76), ThiProAlaLeu (SEQ ID NO: 77), NalProAlaLeu (SEQ ID NO: 78), ßAlaProAlaLeu (SEQ ID NO: 79), ßAlaPhe(CI)AlaLeu (SEQ ID NO: 80), ßAlaPhe(NO2)AlaIle (SEQ ID NO: 81), ßAlaPhe(NO2)AlaLeu (SEQ ID NO: 82), ßAlaPhgAlaLeu (SEQ ID NO: 83), ßAlaPyrAlaLeu (SEQ ID NO: 84), TicThrGlyLeu (SEQ ID NO: 85), ßAlaThiGlyIle (SEQ ID NO: 86), ßAlaThiAlaLeu (SEQ ID NO: 87), ßAlaTicAlaIle (SEQ ID NO: 88), ßAlaTicAlaLeu (SEQ ID NO: 89), ßAlaValAlaLeu (SEQ ID NO: 90), ßAlaTrpAlaLeu (SEQ ID NO: 91), ßAlaTyrTyrPhe (SEQ ID NO: 92), ßAlaTyrTyrIle (SEQ ID NO: 93), ßAlaTyrTyrLeu (SEQ ID NO: 94), ßAlaTyrThrLeu (SEQ ID NO: 95), ßAlaTyrPheLeu (SEQ ID NO: 96), ßAlaTyrGly Ile (SEQ ID NO: 97), ThiTyrGlyLeu (SEQ ID NO: 98), ßAlaTyrGlyLeu (SEQ ID NO: 99), ßAlaTyrPheIle (SEQ ID NO: 100), ßAlaTyrAlaIle (SEQ ID NO: 101), ThiTyrAlaLeu (SEQ ID NO: 102), y ßAlaTyrAlaLeu (SEQ ID NO: 103),
a un grupo estabilizante cargado negativamente en un primer sitio de unión del oligopéptido y unir directamente o indirectamente el agente terapéutico en un segundo sitio de unión del oligopéptido,
en donde el grupo estabilizante se selecciona de: ácido succínico, ácido diglicólico, ácido maleico, ácido piroglutámico y ácido glutárico,
con lo cual el profármaco proporciona una toxicidad disminuida al agente terapéutico cuando se administra al paciente.
16. El método de la reivindicación 15, en donde el profármaco permite la administración al paciente de una dosis mayor del agente terapéutico con relación a la dosis del agente terapéutico sin unión al profármaco.
17. Un profármaco formado por el método de la reivindicación 15.
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