Un conjugado de oligopéptido policarboxílico polimérico hidrofílico y molécula de fármaco de la siguiente fórmula:

Compuesto de oligopéptido policarboxílico polimérico hidrofílico y medicinas, composición médica que comprende el compuesto mencionado y el uso del compuesto mencionado en medicinas.

Campos de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo conjugado de oligopéptido policarboxílico hidrofílico y molécula de fármaco, comprendiendo una composición farmacéutica el conjugado y el uso farmacéutico del conjugado.

Antecedentes de la invención

Entre los ingredientes activos de medicina natural, proteínas, polipéptidos, esferoides terpenoides, alcaloides, flavonoides, antraquinonas, y fenoles fenilpropanoides, todos muestran diferentes propiedades eficaces en el término de actividad biológica, y por lo tanto han sido ampliamente utilizados en medicina. Su glucósido, nucleósido y derivados de polipéptido también han mostrado aplicaciones considerables. Como componentes naturales activos, tienen las ventajas de una tasa de biodegradación rápida, pequeña o sin residuo, toxicidad baja, y pocos o ningún efecto secundario. No obstante, todavía presentan algunas desventajas, tales como la baja biodisponibilidad, vida media fisiológica corta, solubilidad pobre, inmunogenicidad.

Para resolver los problemas, derivados de PEG han sido utilizados ampliamente para conjugar con proteínas, péptidos u otros agentes terapéuticos con el fin de prolongar su vida media fisiológica y para reducir su inmunogenicidad y toxicidad. Clínicamente, PEG y sus derivados han sido ampliamente utilizados como portadores para la fabricación de preparados de fármacos comerciales. Y el intento de conjugación de PEG a molécula de fármaco tiene un progreso impresionante en los últimos 10 años y ha sido aplicado para muchos medicamentos aprobados oficialmente. Por ejemplo, PEG-intron®, un conjugado de PEG y a-interferón, muestra una vida media de circulación más larga y mejor efecto terapéutico en comparación con la forma nativa de a-interferón. Se ha demostrado que el conjugado de PEG y paclitaxel reduce correspondientemente la toxicidad y prolonga la bioactividad. Los procesos del metabolismo de estos conjugados son bien conocidos, mostrando que PEG es un modificador seguro de fármaco.

Al conjugar PEG a fármacos, se usa frecuentemente un proceso llamado PEGilación, en el que uno o dos de los grupos terminales de PEG son activados químicamente para tener un grupo funcional apropiado que es reactivo a por lo menos un grupo funcional del fármaco para formar un enlace estable. Este enlace estable puede ser eliminado por degradación bajo condiciones apropiadas in vivo y de ese modo se libera la sustancia activa.

Se informa que PEG puede ser utilizado para conjugar a muchos fármacos. Los profármacos de derivados de PEG conjugados con paclitaxel han sido descritos en las patentes US Nr. 5824701 y 5840900 y la patente CN1283643. En estas patentes, cada uno de los dos grupos terminales de PEG es conjugado con una molécula del paclitaxel. Para aumentar la carga de la molécula del fármaco, la patente US nº. 6153655 expone una estructura de PEG terminalmente ramificada, en la que dos grupos funcionales son formados por medio de enlace de amino en los dos terminales de PEG, no obstante, la introducción de pequeñas moléculas no biológicas ramificadas también hace la propiedad del fármaco indefinida. La patente US Nr. 5977163 y 6262107 y la patente china CN1164533 revelan un profármaco de paclitaxel con ácido poliglutámico como portador, en el que paclitaxel se une de forma aleatoria a los grupos carboxilo activos de ácido glutámico a lo largo del esqueleto del ácido poliglutámico. La amplia polidispersidad e incertitud de la toxicidad del ácido poliglutámico limitan la aplicación de estas invenciones. WO01/57067 describe ligandos peptídicos que son capaces de enlace específico en la alta afinidad del receptor-1 de factor del crecimiento vascular endotelial (VEGF) y receptores similares de estructura. Ejemplo 8 de esta solicitud de patente internacional describe la síntesis de un conjugado de poliglutamato, un polipéptido con una alta afinidad a VEGF receptor-1, y paclitaxel.

Resumen de la invención

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un conjugado del polímero policarboxílico oligopéptido hidrofílico y molécula de fármaco representada por la fórmula siguiente

donde:

Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el conjugado de arriba como sustancia activa.

Según todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un conjugado para el uso en tratamiento terapéutico.

El conjugado de la presente invención puede mejorar la absorción de fármacos, prolongar la duración terapéutica, aumentar el efecto terapéutico, reducir la dosificación y evitar toxicidad y otros efectos secundarios.

Breve descripción de los dibujos

Lo siguiente es una descripción más detallada de la presente invención refiriéndose a los siguientes dibujos, en los que:

Fig. 1 muestra la síntesis de derivados de oligopéptido de ácido glutámico de PEG;

Fig. 2 muestra la síntesis de conjugados de unión de éster de derivados de oligopéptido de ácido glutámico de PEG y fármacos; y

Fig. 3 muestra la síntesis de otra especie de conjugados de derivados de oligopéptido de ácido glutámico de PEG y fármacos.

Descripción detallada de la invención

El polímero hidrofílico usado en el conjugado de la presente invención es polietileno glicol, polipropileno, alcohol polivinílico, poliacrilmorfolina o copolímero de los mismos, entre éstos, polietileno glicol y su copolímero son preferibles. El oligopéptido acídico de aminoácido, especialmente oligopéptido de ácido glutámico se conjuga con el polímero progenitor para modificar el hidróxilo final libre de polímero hidrofílico de este tipo. Esta conjugación proporciona conectar sitios entre el polímero y la molécula del fármaco. De esta manera, amino e hidróxilo libres de proteínas, péptidos u otros de los ingredientes activos de medicina natural pueden ser vinculados al polímero. Especialmente para la sustancia activa de molécula pequeña de medicina natural, una o más moléculas del fármaco pueden ser vinculadas al oligopéptido del polímero multicarboxilo hidrofílico para asegurar de esta manera una concentración del fármaco apropiado y liberación sostenida.

En el conjugado, según la presente invención, grupos policarboxílicos de oligopéptido de ácido glutámico proporcionan muchos sitios de conjugación, y de esta manera, el conjugado tiene una carga del fármaco más alta que el portador PEG lineal usual. La diferencia entre oligopéptido de ácido glutámico y ácido poliglutámico es que el oligopéptido de ácido glutámico tiene un número definido de grupos carboxílicos activos por cadena de oligopéptidos. Por lo tanto, al conjugarlo con una molécula de fármaco tal como paclitaxel, será fácil de confirmar y repetir la cantidad de la carga del fármaco. Al mismo tiempo, debido a la no hidrofilicidad de los fármacos...

1. Un conjugado de oligopéptido policarboxílico polimérico hidrofílico y molécula de fármaco de la siguiente fórmula:

donde:

2. Conjugado según la reivindicación 1 donde el polímero hidrosoluble es polietileno glicol.

3. Conjugado según la reivindicación 2 donde el peso molecular de polietileno glicol es 300-60,000.

4. Conjugado según la reivindicación 1 donde el polímero hidrosoluble es seleccionado del grupo que consiste en polietileno glicol, polipropileno glicol, alcohol polivinilo y copolímero del mismo el hidróxilo libre en polímero hidrosoluble es sustituido por C_1-12 alcoxilo, cicloalkoxilo o aroxilo.

5. Conjugado según la reivindicación 1 donde el hidróxilo libre en el polímero hidrosoluble es sustituido por un grupo representado por la fórmula siguiente:

Donde: x, m, j, R_i, Z y TA son iguales tal y como se define en la reivindicación 1.

6. Conjugado según la reivindicación 1 donde un anticuerpo es enlazado al polímero hidrofílico para llevar a cabo la entrega prevista del conjugado.

7. Conjugado de oligopéptido de ácido metoxilpolietileno glicol-glutámico y molécula de fármaco que tiene la fórmula siguiente:

donde:

8. Composición que comprende un conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y portador farmacéuticamente aceptable o excipiente.

9. Composición según la reivindicación 8 que comprende además otra sustancia terapéuticamente activa.

10. Composición según la reivindicación 8, donde se formula en la forma de pastilla, supositorio, píldora, cápsulas de gelatina blanda y dura, polvo, solución, suspensión, o aerosol.

11. Conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para el uso en tratamiento terapéutico.