COMPUESTOS PRECURSORES ANTI-ARRITMICOS, PROCEDIMIENTOS DE SINTESIS Y USO DE LOS MISMOS.

Un compuesto de Fórmula 1 ó 2

Compuestos precursores anti-arrítmicos, procedimientos de síntesis y de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) es una enfermedad que afecta aproximadamente al 2% de la población de los Estados Unidos de América (Sami, M.H., J. Clin. Pharmacol., vol. 31, pág. 1081, [1991]). A pesar de los avances en la diagnosis y tratamiento de la CHF, la prognosis continúa siendo pobre con una tasa de mortalidad a los 5 años superior al 50% a partir del momento de la diagnosis (McFate Smith, W., Am. J. Cardiol., vol. 55, pág. 3A, [1985]; McKee, P.A., Castelli, P.M. McNamara, W.B. Kannel, N. Engl. J. Med., vol. 285, pág. 1441, [1971]). En pacientes con CHF, la tasa de supervivencia es más baja que en aquellos pacientes con severa depresión de la función ventricular izquierda y los pacientes que tienen arritmias ventriculares frecuentes. Los pacientes con arritmias ventriculares y cardiomiopatía isquémica tienen un riesgo incrementado de muerte súbita. La presencia de taquicardia ventricular en pacientes con CHF severa, da como resultado un incremente del triple de muerte súbita comparado con los que no tienen taquicardia (Bigger, J.T., Jr., Circulation 75, (suppl. IV), pág. 28, [1987]). Debida a la alta prevalencia de muerte súbita inesperada en pacientes con CHF, existe un creciente interés en la importancia del pronóstico de arritmias en estos pacientes.

Se han usado diversos compuestos en el tratamiento de arritmias cardíacas en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Desgraciadamente, la terapia de fármacos anti-arrítmicos ha sido frustrante. La eficacia de los fármacos anti-arrítmicos disminuye conforme declina la función ventricular izquierda, de manera tal que únicamente una pequeña fracción de pacientes con CHF responden a la terapia anti-arrítmica. Ningún fármaco anti-arrítmico ha prevenido la muestre súbita en pacientes con CHF y existe incluso una cuestión de incremento de mortalidad asociada con ciertos fármacos anti-arrítmicos (los investigadores CAST, N. Engl. J. Med., vol. 321, pág. 406, [1989]).

Los científicos definen la taquicardia y la fibrilación ventricular como procedentes de naturaleza múltiple. Actualmente parece claro, y es aceptado en la técnica, que la re-entrada es el mecanismo de refuerzo para las arritmias las más sostenidas. La prolongación de la repolarización ventricular como un medio de prevención de arritmias ventriculares ha recibido en consecuencia una atención renovada. Esto apunta a los agentes de Clase III como los fármacos de elección en el tratamiento de las arritmias. Un agente de Clase II, tal como aquí se hace referencia, es un agente que está clasificado como tal en la clasificación de Vaughan-Williams de fármacos anti-arrítmicos. Un agente de Clase II ejerce su actividad anti-arrítmica primaria prolongando la duración del potencial de acción cardíaca (APD) y, con ello, el período refractorio eficaz (ERP), sin efecto sobre la conducción. Estos cambios electrofisiológicos, los cuales se efectúan mediante el bloqueo de los canales de potasio cardíacos, son bien conocidos en la técnica. Dado que el bloqueo de los canales de potasio cardíacos no está asociado con la depresión de la función contráctil del corazón, los agentes de Clase III son particularmente atractivos para uso en pacientes con CHF. Desgraciadamente, los agentes de Clase III existentes están limitados en cuanto a su utilidad por actividades farmacológicas adicionales, falta de buena biodisponibilidad oral, o un pobre perfil de toxicidad. Dos agentes de Clase III actualmente comercializados son bretylium (i.v., únicamente) y amiodarona (i.v. y vía bucal).

La amiodarona es un agente anti-arrítmico que tiene propiedades vasodilatadoras que pueden beneficiar a pacientes con insuficiencia cardíaca severa. La amiodarona se ha mostrado que mejora la supervivencia de pacientes con infarto post-miocárdico con arritmias ventriculares de alto grado asintomáticas, y ha probado ser eficaz en pacientes resistentes a otros fármacos anti-arrítmicos sin deterioro de la función ventricular izquierda. Los agentes cardioprotectores y procedimientos que usan amiodarona en combinación sinérgica con vasodilatadores y bloqueadores beta han sido descritos para uso en pacientes con insuficiencia coronaria (Patente de EE.UU. No. 5.175.187). Igualmente, se ha descrito a la amiodarona para la reducción de arritmias asociadas con CHF, tal como se usa en combinación con agentes anti-hipertensores, p. ej., (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi-(4-fenilbutil)fosfinil]oxil]-L-prolina (Patente de EE.UU. No. 4.962.095) y zofrenopril (Patente de EE.UU. No. 4.931.464). Sin embargo, la amiodarona es un fármaco difícil de controlar debido a sus numerosos efectos secundarios, algunos de los cuales son serios.

La toxicidad a largo plazo más seria de la amiodarona procede de sus cinéticas de distribución y eliminación. Se absorbe lentamente, con una baja biodisponibilidad y vida media relativamente larga. Estas características que tienen consecuencias clínicamente importantes, incluyendo la necesidad de administrar dosis de refuerzo, un retardo en lograr los efectos anti-arrítmicos completos, y un periodo prolongado de eliminación del fármaco después de su administración han hecho interrumpirla.

Igualmente, la amiodarona puede reaccionar negativamente con númerosos fármacos, incluyendo la aprindina, dixogina, flecainida, fenitoína, procainamida, quinidina, y warfarina. Igualmente, tiene reacciones farmacodinámicas con catecolaminas, diltiazem, propanolol, y quinidina, dando como resultado alfa- y beta-antagonismo, parada de senos e hipotensión, bradicardia y parada de senos, y torzales de puntas y taquicardias ventriculares, respectivamente. Existe igualmente la evidencia de que la amiodarona reduce los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, potenciando, de esta forma, el efecto anticoagulante de la warfarina.

Numerosos efectos adversos limitan la aplicabilidad clínica de la amiodarona. Pueden producirse importantes efectos secundarios, incluyendo microdepósitos corneales, hipertiroidismo, hipotiroidismo, disfunción hepática, alveolitis pulmonar, fotosensibilidad, dermatitis, decoloración azulada, y neuropatía periférica.

No existe agente de Clase III actualmente comercializado que pueda usarse de manera segura en pacientes con CHF. El mercado de fármacos cardiovasculares es el mayor en cualquier campo de la investigación de fármacos, y un agente anti-arrítmico de Clase III eficaz y seguro útil en pacientes con CHF se espera que sea substancialmente beneficioso. En consecuencia, un fármaco que pudiera mejorar con éxito la prognosis de pacientes de CHF, pero con un perfil seguro muy mejorado con respecto al de la amiodarona, sería extremadamente útil y deseado. Se han descrito anteriormente diversos análogos de la miodarona (Patentes de EE.UU. Nos. 6.372.783; 6.362.223; 6.316.487; 6.130.240; 5.849.788; 5.440.054; y 5.364.880). El sujeto de la invención se agrega a este arsenal de compuestos.

El Documento EP-A1-0 425 359, describe un procedimiento para la preparación de amiodarona o sus derivados, en el que no se describe ni sugiere el uso de un compuesto de Fórmula 1 ó 2 tal como se reivindica en la presente invención.

La Patente JP 05 025044 A, se refiere compuestos anti-arrítmicos estructuralmente diferentes y el Chemical Abstract 1996:393853 se refiere a derivados de benzofuro(3,2c)piridina.

Sumario de la invención

La invención comprende compuestos de Fórmula 1:

y sus hidratos, solvatos, sales y tautómeros, en la que,

R₁ es H o halógeno;

R₂ es H o -R₁₀-NR₁₁R₁₂, en la que

R₃ es H o halógeno;

R₁₀ es alquileno de C₁-C₆, y

R₁₁ y R₁₂ son independientemente H, alquilo de C₁-C₄.

El sujeto de invención comprende además procedimientos para la obtención de compuestos de Fórmula 1, así como para las Fórmulas 2-4, los cuales se describen aquí en otra parte.

Los compuestos de Fórmula 1 son útiles en la síntesis de compuestos de acuerdo con la Fórmula 5, los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de arritmia cardíaca y reducen substancialmente los efectos adversos asociados con la administración...

1. Un compuesto de Fórmula 1 ó 2

o su hidrato, solvato, sal, o tautómero, en la que,

R₁ es independientemente H o halógeno;

R₂ es H o --R₁₀-NR₁₁R₁₂, en la que

R₁₀ es alquileno de C₁-C₆;

R₁₁ y R₁₂ son independientemente H, alquilo de C₁-C₄; y

R₃ es independientemente H o halógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R₁ y R₃ son, independientemente, un halógeno, y R₂ es H.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R₁ y R₃ son yodo, y R₂ es H.

4. Un procedimiento para la obtención de compuestos de acuerdo con las Fórmulas 1-4

o su hidrato, solvato, sal, o tautómero, en las que,

R₁ es H o halógeno;

R₂ es H o --R₁₀-NR₁₁R₁₂, en la que

R₁₀ es alquileno de C₁-C₆;

R₁₁ y R₁₂ son independientemente H, alquilo de C₁-C₄; y

R₃ es H o halógeno;

que comprende:

(a) hacer reaccionar ácido benzofuran-2-il-acético (BFAA) con un alcanol para obtener un éster de BFAA;

(b) hacer reaccionar el éster de BFAA con cloruro de p-anisol (cloruro de 4-metoxibenzoilo) para obtener una dialquil aril cetona;

(c) desalquilación de la parte anisólica

de la dialquil aril cetona, para obtener una versión fenólica

de la alquil aril cetona;

(d) conversión del éster en su ácido carboxílico correspondiente;

(e) opcionalmente halogenación; y

(f) conversión del compuesto que contiene ácido carboxílico en una enol-cetona.

5. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de acuerdo con la Fórmula 5:

en la que,

R₁ es H o halógeno;

R₂ es H o --R₁₀-NR₁₁R₁₂, en la que

R₁₀ es alquileno de C₁-C₆;

R₁₁ y R₁₂ son independientemente H, alquilo de C₁-C₄;

R₃ es H o halógeno;

R₄ es alquilo de C₁-C₆; y

sus hidratos, solvatos, sales y tautómeros,

que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con alcohol que contiene (C₁-C₆)alquilo para obtener un éster; y

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante con una amina halogenada de acuerdo con X-R₁₀-NR₁₁R₁₂; en la que

X es un halógeno;

R₁₀ es alquileno de C₁-C₆; y

R₁₁ y R₁₂ son independientemente H, alquilo de C₁-C₄.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el alcohol que contiene (C₁-C₆)alquilo es (S)-butanol o (R)-2-butanol y la amina de acuerdo con X-R₁₀-NR₁₁R₁₂ es hidrocloruro de cloruro de 2-(dietilamino)etilo o hidrocloruro de cloruro de 2-(etilamino)etilo.