Un compuesto de fórmula IV:

Compuestos de bencisoxazol piperidina y procedimientos de uso de los mismos.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos útiles para tratar trastornos del sueño y a composiciones de los mismos.

Antecedentes de la invención

La dificultad para dormir o para permanecer dormido es un problema médico significativo que surge por diversos motivos. En ocasiones, estos problemas surgen por afecciones endógenas, tales como apnea del sueño o insomnio. Otras veces, estos problemas surgen por tensiones exógenas, tales como el efecto de alteración que supone los programas de trabajo a turnos y el "jet lag". Se deba a una fuente endógena o exógena, la dificultad para dormir o para permanecer dormido puede producir problemas de somnolencia, lo que altera la salud, la calidad de vida y la seguridad de los afectados.

Entre los tratamientos farmacéuticos existentes para inducir el sueño se incluyen sedantes o hipnóticos, tales como benzodiacepinas y derivados de barbitúricos. Estos tratamientos tienen numerosos inconvenientes, incluidos insomnio por rebote, retraso del inicio de los efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes después del periodo de sueño deseado y efectos secundarios debidos a la actividad inespecífica, tales como déficit psicomotores y de la memoria, miorelajación y alteración de la arquitectura del sueño, incluida la inhibición del sueño REM. Además, los sedantes y los hipnóticos pueden producir habituación, pueden perder su eficacia después de un uso prolongado y en algunas personas pueden metabolizarse más lentamente.

En consecuencia, los médicos a menudo recomiendan o prescribir antihistamínicos como tratamiento más suave para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos adecuados. No obstante, muchos antihistamínicos presentan numerosos efectos secundarios. Entre estos efectos secundarios se incluyen prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de un sujeto, así como efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC), tales como disminución del tono muscular y caída de párpados. Por último, dichos compuestos pueden unirse a receptores muscarínicos, lo que da lugar a efectos secundarios anticolinérgicos tales como visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, problemas urinarios, mareo y ansiedad.

El documento WO 02/066446 se refiere a derivados de carbonilo heterocíclicos sustituidos que exhiben unión selectiva a los receptores D3 de la dopamina. El documento EP 0 428 437 se refiere a derivados de 1,2-bencisoxazol, al procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. El documento WO 97/21439 se refiere al uso de derivados de 1-{4-[4-aril(orheteroaril)-1-piperacinil]-butil}-1h-azol para la preparación de medicamentos para usar en el Tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos, apnea del sueño, disfunciones sexuales, émesis y mareos por transporte. Hansen J B y col., European Journal of Medicinal Chemistry, Ed. Scientifique Elsevier, París, Fr, Noviembre de 1998, páginas 839-858, divulgan arilcarbamatos como antipsicóticos selectivos.

Como resultado, existe la necesidad de tratamientos estimulantes del sueño con menos efectos secundarios. Además, aunque los compuestos estimulantes del sueño conocidos son eficaces para tratar el insomnio al inicio del sueño, es decir la dificultad de un sujeto para dormirse, actualmente no hay fármacos indicados para tratar el insomnio durante el mantenimiento del sueño, es decir mantener el sueño de un sujeto a lo largo de un periodo de sueño normal después de dormirse. Por tanto, también existe la necesidad de mejores tratamientos farmacéuticos para mantener el sueño en sujetos que necesiten dicho tratamiento.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de bencisoxazol que modulan el sueño.

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:

o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R₁, R₂, R₃ y R₄ son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃ o CH₂OCH₂CH₃; R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃, o R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol.

En una forma de realización, R₁, R₂, R₃ y R₄ son, cada uno, H. En otra forma de realización, R₁, R₃ y R₄ son, cada uno, H. En otra forma de realización R₁, R₂ y R₄ son, cada uno, H. En otra forma de realización, al menos uno de R₂ y R₃ no es H. En otra forma de realización, R₂ y R₃ no son H. En otra forma de realización, R₁ es H. En otra forma de realización, al menos uno de R₂ y R₃ se selecciona de CH₃ o OCH₃. En otra forma de realización, R₂ es CH₃. En otra forma de realización, R₃ es CH₃. En otra forma de realización, R₃ es OCH₃. En otra forma de realización, R₁ y R₂ no son OCH₃, CF₃ o F.

En otra forma de realización, R₅ y R₆ son, cada uno, H. En otra forma de realización, R₅ y R₆ son, cada uno, metilo. En otra forma de realización, R₅ y R₆ son, cada uno, etilo. En otra forma de realización, R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo de espirociclopropilo.

En otra forma de realización, Z es COOH. En otra forma de realización, Z se selecciona de CONHSO₂-alquilo y CONHSO₂-heteroalquilo. En otra forma de realización, Z es CONHSO₂CH₃. En otra forma de realización, Z es CONHSO₂CH(CH₃)₂. En otra forma de realización, Z es

En otra forma de realización, Z no es CONHSO₂-alquilo, CONHSO₂-cicloalquilo o CONHSO₂-heteroalquilo.

En otra forma de realización, la sal es una sal de adición de ácido. En otra forma de realización, la sal es una sal de clorhidrato.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de:

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV:

en la que t es 1 ó 2; R₁, R₂, R₃ y R₄ son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃ o CH₂OCH₂CH₃; R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃, o R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula IV:

o una sal, solvato, hidrato o profármaco del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R₁, R₂, R₃ y R₄...

1. Un compuesto de fórmula IV:

o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2;

R₁, R₂, R₃, y R₄ son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃, o CH₂OCH₂CH₃;

R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃, o R₅ y R₆, junto con el carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 a 7;

y Z se selecciona de CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol;

en la que alquilo es alquilo C₁-C₆ de cadena lineal o alquilo C₃-C₆ ramificado.

Cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y

tetrazol es:

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IV es:

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV:

o una sal del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en la que t es 1 ó 2:

R₁, R₂, R₃, y R₄ son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃, o CH₂OCH₂CH₃;

R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃, o R₅ y R₆, junto con el carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 a 7;

y Z se selecciona de CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol;

en la que alquilo es alquilo C₁-C₆ de cadena lineal o alquilo C₃-C₆ ramificado.

cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y tetrazol es

4. La composición de la reivindicación 3, en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ en el compuesto de formula IV son, cada uno, H.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que R₁, R₃ y R₄ en el compuesto de formula IV son, cada uno, H.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que R₁, R₂ y R₄ en el compuesto de formula IV son, cada uno, H.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona de:

8. Una formulación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y al menos un agente terapéutico de un medicamento disponible comercialmente, de libre dispensación o con prescripción médica.

9. Un compuesto, o su sal farmacéuticamente efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en terapia.

10. Un compuesto, o su sal farmacéuticamente efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.

11. Uso de un compuesto, o de su sal farmacéuticamente efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

12. Un compuesto de la reivindicación 10 o el uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño se selecciona de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia y anomalías del ritmo circadiano.

13. Un compuesto de la reivindicación 10 o el uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño es insomnio.