Micropartículas que se pueden obtener mediante liofilización por pulverización de una solución que comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un agente terapéutico,

en las que el polímero es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en las que el agente terapéutico se encuentra dispersado dentro de la matriz polimérica

Composiciones terapéuticas para administración pulmonar.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la fabricación de partículas que se pueden utilizar para administrar un agente terapéutico por vía pulmonar, y a composiciones de las mismas.

Antecedentes de la invención

La administración de agentes terapéuticos en un paciente por vía pulmonar en la actualidad se encuentra bien establecida. Las composiciones para la administración pulmonar habitualmente se aerosolizan en un dispositivo inhalador, activado por la inhalación que realiza el paciente. Con el fin de depositar el agente activo eficazmente dentro de los pulmones, las composiciones inhalables deben mostrar propiedades específicas. Por ejemplo, habitualmente resulta necesario disponer de partículas inhalables de tamaño pequeño y forma aerodinámica, y de diámetro de partícula típicamente inferior a 20 µm, y preferentemente inferior a 10 µm. Esto garantiza que las partículas sean capaces de penetrar profundamente dentro del pulmón. Las composiciones habitualmente se presentan en forma de polvos que muestran una actividad electrostática mínima, baja higroscopicidad y buenas propiedades de flujo. También resulta preferible que el agente terapéutico se presente en una formulación de liberación sostenida, para mantener una liberación constante del agente terapéutico durante el tiempo, manteniendo de esta manera el efecto terapéutico. Por este motivo, el agente terapéutico con frecuencia está contenido dentro de un material portador que presenta dichas propiedades de liberación.

Se han propuesto muchos portadores diferentes para la utilización en la administración pulmonar. Los carbohidratos y polisacáridos están considerados desde hace mucho tiempo como buenos materiales portadores debido a que pueden formularse fácilmente en composiciones estables y a que presentan buenas propiedades de liberación. El documento WO-A-98/43664 da a conocer la utilización de ácido hialurónico como material portador. Es conocido que el ácido hialurónico presenta buenas propiedades de liberación sostenida. Aunque la descripción se centra principalmente en las formulaciones para inyección, se menciona una formulación de aerosol para la administración por la nariz o por la membrana mucosa de los bronquios. Se muestra que la fabricación de las composiciones se realiza mediante secado por pulverización.

Aunque las composiciones pueden presentar propiedades adecuadas para la administración pulmonar, todavía existe una necesidad de formulaciones mejoradas para estimular la administración de agentes terapéuticos por vía pulmonar.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el inesperado resultado de que el procedimiento de liofilización por pulverización puede utilizarse para producir micropartículas que muestran propiedades beneficiosas para la administración pulmonar.

Según un aspecto de la invención, se pueden obtener micropartículas mediante liofilización por pulverización de una solución o dispersión que comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un agente terapéutico, en el que el polímero es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en el que el agente terapéutico se dispersa dentro de la matriz polimérica. El ácido hialurónico, o una sal inorgánica del mismo, es un polímero particularmente preferido.

Según un segundo aspecto de la invención, una composición para la administración pulmonar comprende micropartículas tal como se ha definido anteriormente, y un material portador.

Según un tercer aspecto, un dispositivo para la administración de un agente terapéutico mediante inhalación pulmonar comprende una micropartícula tal como se ha definido anteriormente.

Según un cuarto aspecto de la invención, un procedimiento para la preparación de micropartículas para la administración pulmonar comprende liofilizar por pulverización una solución o dispersión que comprende un agente terapéutico y un polímero soluble en agua formador de matriz.

La liofilización por pulverización del polímero formador de matriz y el agente terapéutico resulta en micropartículas que son más ligeras que las partículas secadas por pulverización convencionales, con buenas características de porosidad y que, por lo tanto, son más capaces de conseguir la deposición pulmonar profunda. Los polímeros de elevado peso molecular adecuados para la utilización en la invención también muestran buenas propiedades mucoadhesivas, y por lo tanto resultan particularmente adecuados para la administración pulmonar. Además, los polímeros utilizados para producir las micropartículas presentan buenas propiedades de liberación controlada y por lo tanto resultan más beneficiosos que los azúcares de bajo peso molecular convencionales para la administración por la vía pulmonar. El procedimiento de liofilización por pulverización resulta en una recuperación mejorada del producto en comparación con la cantidad recuperada utilizando métodos convencionales de secado por pulverización.

Descripción de la invención

La presente invención utiliza la tecnología de liofilización por pulverización para fabricar nuevas micropartículas particularmente adecuadas para la administración pulmonar. El procedimiento de liofilización por pulverización implica la atomización de una solución o dispersión del polímero formador de matriz y el agente terapéutico, y después el envío de las gotas resultantes hacia el interior de un gas licuado, típicamente nitrógeno líquido. Las gotas se congelan al entrar en contacto con el gas licuado y pueden secarse a continuación utilizando una etapa de liofilización para eliminar la humedad residual. Las micropartículas resultantes comprenden un agente terapéutico dispersado dentro de la matriz polimérica.

El aparato y las condiciones del procedimiento utilizados para producir las gotas iniciales resultarán evidentes para el experto en la materia. Las concentraciones de alimentación, tasas de bombeo, presiones de atomización y tipos de boquilla pueden seleccionarse basándose en las condiciones convencionales del procedimiento y después optimizarlas según la concentración y la viscosidad de la carga de alimentación.

El tamaño de las micropartículas vendrá determinado en parte por la atomización utilizada en el procedimiento de liofilización mediante pulverización. En la etapa de atomización/pulverización puede utilizarse un procedimiento de atomización convencional, por ejemplo la aplicación de presión o la utilización de dos boquillas para líquidos, o puede utilizarse un procedimiento de atomización por ultrasonidos (Maa et al., Pharmaceutical Research 16(2), 1999). Las micropartículas presentan habitualmente un diámetro medio de partícula aerodinámica comprendido entre 0,1 µm y 40 µm, preferentemente entre 0,1 µm y 10 µm, y más preferentemente entre 0,1 µm y 5 µm. Lo anterior puede medirse utilizando un analizador de tamaños de partícula Aerosizer (TSI Instruments), tal como apreciará el experto en la materia.

El procedimiento de secado puede llevarse a cabo utilizando un aparato convencional de liofilización. El secado se lleva a cabo habitualmente para conseguir un contenido de humedad residual de las micropartículas inferior a 10% en peso, preferentemente inferior a 5% en peso y más preferentemente inferior a 3% en peso.

El polímero formador de matriz debe ser soluble en agua, es decir hidrofílico. Los polisacáridos de elevado peso molecular son una forma de realización preferida, así como las gomas y los éteres de celulosa. El ácido hialurónico es un polímero particularmente preferido debido a que muestra buenas propiedades mucoadhesivas, es biocompatible y biodegradable y también es capaz de evitar la incorporación fagocítica. Entre otros materiales poliméricos adecuados se incluyen los hidrogeles, el ácido algínico, las pectinas, la agarosa y la polivinilpirrolidona.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "polímero formador de matriz" pretende referirse a que el polímero forma una estructura rígida estable capaz de retener moléculas que pueden dispersarse dentro de la misma. Los polímeros están constituidos típicamente por múltiples unidades monoméricas repetidas, típicamente más de tres unidades monoméricas. En el contexto de la presente invención, los polímeros de elevado peso molecular presentan un peso superior a 250 kDa, preferentemente superior a 500 kDa, más preferentemente superior a 1.000 kDa y más preferentemente...

1. Micropartículas que se pueden obtener mediante liofilización por pulverización de una solución que comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un agente terapéutico, en las que el polímero es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en las que el agente terapéutico se encuentra dispersado dentro de la matriz polimérica.

2. Micropartículas según la reivindicación 1, en las que el polímero es ácido hialurónico o una sal inorgánica del mismo.

3. Micropartículas según la reivindicación 1 ó 2, en las que las micropartículas presentan un diámetro medio de partícula aerodinámica comprendido entre 0,1 µm y 40 µm.

4. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el agente terapéutico es un ácido nucleico.

5. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el agente terapéutico es una proteína o un péptido.

6. Micropartículas según la reivindicación 5, en las que el agente terapéutico es la insulina.

7. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprenden además un carbohidrato.

8. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprenden además un surfactante.

9. Composición adecuada para la administración pulmonar, que comprende unas micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y una partícula portadora.

10. Composición según la reivindicación 9, en la que la partícula portadora presenta un diámetro comprendido entre 30 µm y 300 µm.

11. Composición según la reivindicación 9 ó 10, en la que la partícula portadora es la lactosa.

12. Dispositivo para la administración de un agente terapéutico mediante inhalación pulmonar, en el que el dispositivo incorpora una micropartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.

13. Utilización de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de una composición para la administración por vía pulmonar para el tratamiento de una enfermedad.

14. Procedimiento para la producción de micropartículas según la reivindicación 1 adecuadas para la administración pulmonar, que comprende liofilizar por pulverización una solución o dispersión que comprende un agente terapéutico y un polímero hidrofílico formador de matriz.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la liofilización por pulverización se lleva a cabo bajo condiciones que permiten producir micropartículas de un diámetro comprendido entre 1 µm y 20 µm.

16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó 15, en el que el polímero es el ácido hialurónico o una sal inorgánica del mismo.