COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN ORNITINA Y FENILACETATO O FENILBUTIRATO PARA TRATAR ENCEFALOPATIA HEPATICA.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/004539.
Solicitante: UCL BUSINESS PLC.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: THE NETWORK BUILDING,97 TOTTENHAM COURT ROAD LONDON.
Inventor/es: JALAN,RAJIV, JALAN,KAMAL,NAYAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 10 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/192 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
- A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
Clasificación PCT:
- A61K31/192 A61K 31/00 […] › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
- A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
- A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
Fragmento de la descripción:
Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatía hepática.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la prevención o tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática.
Antecedentes de la invención
La hepatopatía crónica se caracteriza por la destrucción gradual del tejido hepático a lo largo del tiempo, con lo que el tejido hepático sano y que se regenera es sustituido lentamente por tejido cicatricial y necrótico. Esto se conoce como cirrosis hepática. La función hepática normal es alterada y el tejido cicatricial reduce progresivamente el flujo sanguíneo a través del hígado. A medida que el tejido hepático regenerante normal se pierde, los nutrientes, hormonas, fármacos y toxinas ya no se procesan de forma eficaz.
Esto puede dar como resultado síntomas incluyendo eliminación anormal de proteínas absorbidas a través del tracto intestinal, que conduce a la acumulación de amoniaco; excreción anormal, que conduce a una acumulación de bilirrubina en la sangre, produciendo ictericia; un aumento de la presión sinusoidal, que conduce a la acumulación de fluido en el abdomen (ascitis); e hipertensión portal (y derivación portosistémica) en la que el tejido hepático cicatricial actúa como barrera para el flujo sanguíneo, lo que conduce a un aumento de la presión sanguínea portal y a varices esofágicas.
Los pacientes con hepatopatía crónica pueden estar en un estado clínico bastante estable y mostrar pocos o ningún síntoma. Sin embargo, dichos pacientes corren el riesgo de un brusco deterioro de su estado que puede conducir a fallo hepático de agudo a crónico. Esta transición desde un estado "compensado", donde el hígado es capaz de funcionar, aunque a un nivel reducido, hasta un estado "descompensado", donde la función hepática falla, implica el efecto de eventos desencadenantes. Los eventos desencadenantes asociados con la hepatopatía crónica incluyen hemorragia gastrointestinal, infección (sepsis), trombosis de la vena porta y deshidratación.
Por ejemplo, el 50% de los pacientes con cirrosis hepática tienen varices esofágicas y, en un tercio de estos pacientes, las varices esofágicas estallarán y causarán hemorragia gastrointestinal en un plazo de dos años desde el diagnóstico (Grace ND (1992) Gastroenterol Clin North Am 21: 149-161). Se sabe que una hemorragia gastrointestinal superior aumenta la susceptibilidad a complicaciones potencialmente letales tales como peritonitis bacteriana, sepsis, fallo renal y encefalopatía hepática (Teran et al. (1997) Gastroenterology 112: 473-482; Garden et al. (1985) Br J Surg 72: 91-95; Pauwels et al. (1996) Hepatology 24: 802-806; Bleichner et al. (1986) Br J Surg 73: 724-726) dando como resultado la muerte de aproximadamente el 30% de los pacientes a pesar del adecuado control de la hemorragia (Grace 1992 supra).
La encefalopatía hepática (HE) es un trastorno neuropsiquiátrico complejo que se produce en diversas situaciones clínicas tales como hepatopatía aguda o crónica y derivación venosa portosistémica espontánea. En las fases tempranas de la encefalopatía hepática se producen sutiles cambios mentales tales como mala concentración, confusión y desorientación. En casos graves, la encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma, hinchazón cerebral (edema cerebral) y muerte. En el caso de pacientes que desarrollan HE como resultado de hepatopatía crónica, el inicio de HE es a menudo el resultado de un evento desencadenante clínico tal como hemorragia gastrointestinal, sepsis (infección), trombosis de la vena porta o deshidratación.
La hemorragia gastrointestinal y la derivación portosistémica permiten que las sustancias tóxicas, que habitualmente son metabolizadas por el hígado, eviten el hígado, entren en la circulación sistémica y crucen la barrera hematoencefálica para ejercer efectos neurotóxicos directos o indirectos sobre el sistema nervioso central. Se piensa que la acumulación de amoniaco desempeña un papel importante en el avance de la encefalopatía hepática y el fallo multiorgánico (fallo respiratorio, fallo cardiovascular, fallo renal). Además del amoniaco, también es probable que la septicemia (o peritonitis bacteriana) que se desarrolla muy pronto después de una hemorragia gastrointestinal sea un factor que contribuya a la encefalopatía hepática.
La descompensación hepática puede conducir a continuación a fallo multiorgánico y encefalopatía hepática. En las fases tempranas de la encefalopatía hepática, se producen sutiles cambios mentales tales como mala capacidad de concentración o la incapacidad de construir objetos sencillos. En los casos graves, la encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma, edema cerebral y muerte.
El pronóstico para pacientes con hepatopatía crónica es difícil de estimar puesto que la afección tiene muchas causas. Las medidas preventivas para minimizar el avance del estado compensado al estado descompensado incluyen evitar agentes causantes adicionales que empeorarán la afección, tales como la completa abstinencia del alcohol y la vacunación contra hepatitis A y B.
Sin embargo, una vez que se produce la descompensación hepática, las posibilidades de supervivencia son reducidas y el transplante de hígado es el único tratamiento que puede prolongar la vida. Puesto que es la descompensación hepática la que conduce a una esperanza de vida reducida, es altamente deseable evitar que se produzca la descompensación hepática.
Una terapia común para pacientes con encefalopatía hepática implica estrategias para reducir la concentración de amoniaco. Éstas incluyen restricción de la ingesta de proteínas en la dieta; administración de lactulosa, neomicina, L-aspartato de L-ornitina (LOLA), o benzoato sódico; y enemas limpiadores.
El documento CN-A-1383815 presenta composiciones que comprenden ornitina o sus sales y ácido asparágico o sus sales. Estas composiciones se proponen para su uso en el tratamiento de hepatitis aguda, hepatitis crónica y encefalopatía hepática.
El documento US 4.228.099 presenta compuestos preparados haciendo reaccionar ornitina o arginina con alfa ceto análogos de aminoácidos esenciales de cadena ramificada, concretamente valina, leucina e isoleucina. Estos compuestos están propuestos para su uso en el tratamiento de trastornos hepáticos caracterizados por hiperamonemia y encefalopatía sistémica portal.
El documento US 2005/0182064 presenta composiciones que comprenden riboflavina, un componente del ciclo de la urea y uno o más aminoácidos. Estas composiciones están propuestas para su uso en la reducción de los efectos secundarios de fatiga y debilidad asociados con cáncer o quimioterapia del cáncer.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al uso de ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática (HE) en pacientes. También puede administrarse isoleucina a aquellos pacientes que tienen además una deficiencia de isoleucina atribuible, por ejemplo a hemorragia gastrointestinal. Por consiguiente, la invención proporciona:
Reivindicaciones:
1. Uso de ornitina en la preparación de un medicamento para uso junto con al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática.
2. Uso de al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en la preparación de un medicamento para uso junto con ornitina para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática.
3. Uso de ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho evento desencadenante es hemorragia gastrointestinal, infección, trombosis de la vena porta o deshidratación; y/o el medicamento se administra en 6 horas después de que los síntomas de dicho evento desencadenante o evento sospechoso de ser desencadenante hayan sido detectados.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho medicamento
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento está formulado para administración intravenosa, intraperitoneal, intragástrica, intravascular u oral.
9. Productos que contienen ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para uso en la prevención o el tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática, donde dichos productos se usan como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial.
10. Productos de acuerdo con la reivindicación 9 que
11. Una composición farmacéutica que comprende ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para su uso en un método de prevención o tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que
13. Ornitina para uso en la prevención o el tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática, donde dicha ornitina se usa junto con al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato.
14. Al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para uso en la prevención o el tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática, donde dicho fenilacetato y/o fenilbutirato se usa junto con ornitina.
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