Composiciones para tratamiento anti-fibrinolítico.

La presente invención se refiere al uso de un anticuerpo neutralizante de la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento anti-fibrinolítico,

así como de hemorragias y complicaciones hemorrágicas de diversas etiologías

Composiciones para tratamiento anti-fibrinolítico.

Campo técnico de la invención

Esta invención se refiere a la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento anti-fibrinolítico y de las complicaciones hemorrágicas asociadas a estados hiperfibrinolíticos o a procedimientos quirúrgicos.

Estado de la técnica anterior a la invención

El sistema hemostático es el encargado de mantener la fluidez circulatoria y prevenir la hemorragia en respuesta a una agresión vascular. La hemostasia fisiológica está controlada tanto por los mecanismos que promueven la coagulación y la formación de fibrina, como por los que favorecen su degradación o fibrinolisis. Una activación excesiva de la coagulación o un defecto de la fibrinolisis desembocan en la formación de coágulos que obstruyen los vasos sanguíneos (trombosis intravascular), causando isquemia y necrosis. Sin embargo, una situación general de hiperfibrinolisis favorecerá la aparición de hemorragias.

Los estados hiperfibrinolíticos causados por alteraciones congénitas o adquiridas en el sistema de coagulación-fibrinolisis predisponen a importantes complicaciones hemorrágicas. Dichos estados se han asociado con el tratamiento trombolítico, así como con cirugía en órganos ricos en activadores del plasminógeno, como próstata, útero y pulmón. Por otra parte, la coagulación intravascular diseminada (CID), secundaria a numerosos procesos médicos y/o quirúrgicos constituye el prototipo de estado hiperfibrinolítico asociado con hemorragia masiva en diversos órganos.

En las enfermedades con una base fisiopatológica hemorrágica por alteración de la coagulación o aumento de la fibrinolisis, además de las transfusiones de hemoderivados, las medidas farmacológicas para su tratamiento suelen ser anti-fibrinolíticos aunque, el tratamiento fracasa en aproximadamente el 30% de los casos.

El tratamiento anti-fibrinolítico busca inhibir la degradación de la fibrina. Los más utilizados en la práctica clínica son análogos sintéticos de la lisina, como el ácido epsilon-aminocaproico (EACA) y el ácido tranexámico (ANCHA), que compiten con el plasminógeno por los lugares de unión a la lisina, y la aprotinina, que es un derivado de pulmón bovino con un amplio espectro de inhibición de proteasas.

Estos compuestos se han mostrado eficaces en diversas situaciones clínicas médicas y quirúrgicas, como la hemorragia intracraneal, cirugías con elevado riesgo hemorrágico y complicaciones derivadas del tratamiento trombolítico.

A nivel quirúrgico, los anti-fibrinolíticos además de reducir la hemorragia postoperatoria, pueden constituir una alternativa a la transfusión de sangre y otros hemoderivados en cirugía cardíaca, hepática y ortopédica. Sin embargo, el uso de estos preparados no se ha generalizado, en parte porque no existen suficientes estudios demostrando su eficacia y además porque pueden aumentar el riesgo de complicaciones trombóticas (Mangano DT et al. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med 2006; 354: 353-365).

Por ejemplo en la cirugía hepática, fundamentalmente trasplante hepático, el empleo de anti-fibrinolíticos como aprotinina y AMCHA consigue una reducción de las complicaciones hemorrágicas, pero puede asociarse con problemas trombóticos (de Boer MT et al. Minimizing blood loss in liver transplantation: progress through research and evolution of techniques. Dig Surg 2005; 22:265-275).

En la hemorragia intracraneal, los anti-fibrinolíticos tampoco se han incorporado a las guías de práctica clínica (You H et al. Hemostatic drug therapies for acute intracerebral haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2006; CD005951). En el caso particular de la hemorragia cerebral primaria o secundaria a tratamiento trombolítico, el uso del factor VIIa recombinante es el único tratamiento que parece presentar algún efecto beneficioso en términos de reducción de la mortalidad (29% en de los pacientes que reciben placebo, frente al 18% de los pacientes que reciben factor VIIa) y de reducción de secuelas neurológicas [Mayer S.A., Brun N.C. et al.; "Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage"; N Engl J Med. 2005; 352: 777-785].

La coagulación intravascular diseminada (CID) representa otra condición clínica que cursa con hemorragia masiva, en la que la administración de anti-fibrinolíticos actuales está contraindicada por favorecer la trombosis generalizada (Paramo JA. Coagulación intravascular diseminada. Med clin (Barc) 2006; 127:785-9).

La trombolisis con activadores del plasminógeno, tipo tPA o uroquinasa, es uno de los tratamientos de elección en el infarto agudo de miocardio y el ictus isquémico, pero su empleo se asocia con una elevada incidencia de hemorragia mayor que puede alcanzar el 14% y de hemorragia intracraneal hasta en 4% de los casos. Además del tratamiento con hemoderivados, los anti-fibrinolíticos tipo EACA o AMCHA están indicados cuando se produce una hemorragia excesiva, si bien su empleo puede favorecer la recurrencia trombótica.

La hemorragia excesiva tras extracción dental es una de las complicaciones más frecuentes en pacientes con coagulopatías congénitas, como la hemofilia A. En estas situaciones el empleo local de agentes anti-fibrinolíticos y anti-hemorrágicos (ac. tranexámico, desmopresina y Factor VII) contribuyen a la persistencia del coágulo y a la prevención de la hemorragia (Franchini M et al. Dental procedures in adult patients with hereditary bleeding disorders: 10 years experience in three Italian Hemophila Centers. Haemophilia 2005; 11:504-509).

Los anti-fibrinolíticos son, asimismo, la primera línea de tratamiento en mujeres con menorragia asociada a coagulopatías congénitas, en combinación con la terapia hormonal (Demers C et al. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders. J Obstet Gynaecol 2005; 27:707-732).

La aplicación de medidas tópicas con geles de fibrina ha supuesto un avance para prevenir la hemorragia relacionada con la herida quirúrgica, pero su utilidad clínica aún no se ha establecido (Gabay M. Absorbable hemostatic agents. Am J Health Syst Pharm. 2006; 63:1244-53).

La aplicación intravenosa o tópica de inhibidores de MMPs podría restaurar más precozmente la hemostasia reduciendo las complicaciones hemorrágicas locales o asociadas con el tPA (Lapchak PA, Araujo DM. Reducing bleeding complications after thrombolytic therapy for stroke: clinical potential of metalloproteinase inhibitors and spin trap agents. CNS Drugs. 2001; 15:819-29), favoreciendo la persistencia del coágulo, la reparación y la cicatrización de heridas quirúrgicas. Aún constituyendo esta opción una estrategia prometedora, las mayoría de los ensayos clínicos con inhibidores de MMPs han fracasado, ya sea por las bajas dosis empleadas (eficacia vs toxicidad) o por los efectos secundarios observados (síndrome musculoesquelético). Sería necesario buscar inhibidores más selectivos que bloqueen únicamente los mecanismos moleculares asociados a una MMP específica y evitar así efectos adversos (Peterson JT. The importance of estimating the therapeutic index in the development of matrix metalloproteinase inhibitors. 2006; 69:677-687).

El objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones terapéuticas alternativas para el tratamiento anti-fibrinolítico y de complicaciones hemorrágicas, que inhiban la lisis de los coágulos de fibrina.

Breve descripción de las Figuras

Figura 1. Ensayo de turbidimetría del plasma recalcificado expresado como los valores de absorbancia a 405 nm frente al tiempo que dura el experimento en minutos. A: La gráfica recoge las diferencias en la formación del coágulo (absorbancia máxima) del plasma sólo (control) o en presencia de MMP-10 (200 nM) ó MMP-3 (200 nM).; B: La gráfica representa la formación y lisis del coágulo de fibrina del plasma recalcificado en presencia de los activadores del plasminógeno tPA (30 U/ml) y uPA (135 U/ml) solos, o combinados con MMP-10 (200 nM) y también en presencia de una dosis equivalente de MMP-3 (200 nM) combinada con tPA (30 U/ml).

Figura 2. Placa de fibrina polimerizada en la que se muestran las áreas de lisis producidas por el tPA (1 U/ml) y la MMP-10 (200 nM) solas o añadidas conjuntamente.

Figura 3. Ensayo de actividad de la MMP-10 (100 nM) en plasma con un sustrato fluorescente de las estromelisinas....

1. Uso de un anticuerpo neutralizante de la metaloproteinasa de matriz-10 MMP-10 en la preparación de un medicamento útil para tratamiento anti-fibrinolítico.

2. Uso según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento útil para tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas.

3. Uso según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas en pacientes con estados hiperfibrinolíticos causados por alteraciones congénitas.

4. Uso según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas en pacientes que reciben tratamiento anticoagulante.

5. Uso según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas producidas en pacientes con coagulación intravascular diseminada.

6. Uso según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas producidas por procedimientos quirúrgicos.

7. Uso según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento como alternativa a la transfusión de sangre en hemorragia aguda.