COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN INHIBIDORES DE NEP, INHIBIDORES DEL SISTEMA PRODUCTOR DE ENDOTELINA ENDOGENA Y DIURETICOS.

Una composición farmacéutica que comprende

i) en calidad de agente activo,

una cantidad farmacológicamente eficaz de

(a) por lo menos un inhibidor de endopeptidasa neutra,

(b) por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y

(c) por lo menos un diurético que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo,

en donde la combinación de al menos un inhibidor de endopeptidasa neutra (a) y al menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena (b) es un compuesto de doble acción, capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y la endopeptidasa soluble humana, que es daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, y

ii) opcionalmente, productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales

Composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de NEP, inhibidores del sistema productor de endotelina endógena y diuréticos.

La presente invención se refiere a una nueva politerapia para enfermedades o dolencias cardiovasculares, renales y/o de otro tipo, en particular para enfermedades cardiovasculares que implican hipertensión, administrando una combinación sinérgica de daglutril e hidroclorotiazida. Así, la invención también se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden daglutril e hidroclorotiazida y al uso de dicha composición farmacéutica en la profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, renales y/o de otro tipo en mamíferos y seres humanos.

La naturaleza de las enfermedades cardiovasculares, en particular de las vasculares hipertensivas, es multifactorial. Se ha demostrado que la politerapia se dirige a los múltiples factores fisiopatológicos que desempeñan un papel en la elevación de la presión sanguínea, incluyendo el volumen de sangre, la vasoconstricción, y el impacto de la actividad del sistema nervioso simpático y el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (= RAAS, por sus siglas en inglés) (véase por ejemplo M.R. Weir, American Journal of Hypertension 11 (1998) 163S-169S), potencialmente dando como resultado tanto una mayor reducción en la presión sanguínea como una disminución de los riesgos de daño orgánico. El uso de un poliagente fijo de dosis bajas podría también ofrecer dosis más bajas de cada componente que las que se pueden necesitar con monoterapia, reduciendo así los riesgos de efectos adversos dependientes de la dosis y los problemas de cumplimiento terapéutico asociados.

A partir del documento EP 0 254 032 A2 (= US 4.749.688) se sabe que los inhibidores de NEP pueden bajar la presión sanguínea en condiciones en las que los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (= ACE, por sus siglas en inglés) como una monoterapia son relativamente ineficaces.

En la insuficiencia cardiaca congestiva, como resultado de la disminución del rendimiento cardiaco y el aumento en la resistencia periférica, ocurren fenómenos de contrapresión de la sangre en la circulación pulmonar y en el corazón mismo. Como resultado, se da un aumento de la tensión de la pared del músculo cardiaco en el área de las aurículas y las cavidades cardiacas. En tal situación, el corazón funciona como una glándula endocrina y segrega, entre otros, el péptido natriurético auricular (= ANP, por sus siglas en inglés) en el torrente sanguíneo. Debido a su marcada actividad vasodilatadora y natriurética/diurética, el ANP, provoca tanto una reducción en la resistencia periférica como una disminución en el volumen de sangre en circulación. La consecuencia es una marcada disminución de la precarga y la poscarga. Esto constituye un mecanismo cardioprotector endógeno. Este mecanismo endógeno positivo es limitado porque el ANP tiene solamente una semivida muy corta en el plasma. La razón para esto es que la hormona se descompone rápidamente por la NEP. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de la NEP aumenta los niveles de ANP y así promueve este mecanismo cardioprotector. En la insuficiencia cardiaca congestiva debido a una reducción relacionada con la enfermedad del rendimiento del corazón, ocurre un aumento reflejo en la resistencia vascular periférica. Como resultado, el músculo cardiaco debe empezar a bombear contra un aumento de la poscarga. En un círculo vicioso, esto da como resultado el aumento de la presión sobre el corazón y empeora adicionalmente la situación. El aumento en la resistencia periférica está mediado, entre otros, por el péptido vasoactivo endotelina. La endotelina (= ET, por sus siglas en inglés) es la sustancia vasoconstrictora endógena más fuerte actualmente conocida y se forma a partir del precursor big endotelina (= bigET, por sus siglas en inglés, pre-proendotelina o proendotelina) con participación de la enzima conversiva de la endotelina (= ECE). Por lo tanto, la inhibición farmacológica disminuye los niveles de la ET vasoconstrictora.

Por estas razones, una combinación de compuestos que tiene actividad inhibidora de NEP con compuestos capaces de inhibir el sistema productor de endotelina endógena o compuestos con actividades inhibidoras duales sobre la NEP y el sistema productor de endotelina endógena parecería proporcionar un valor añadido en la terapia de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión esencial, la hipertensión pulmonar y/o la insuficiencia cardiaca congestiva. Como resultado de la inhibición del sistema productor de endotelina endógena, se impediría la formación de endotelina y así se contrarrestaría un aumento en la resistencia periférica, para dar lugar a una liberación de la presión sobre el músculo cardiaco. La inhibición de la enzima degradadora de ANP NEP puede así conducir a niveles de ANP más altos y a un aumento de la duración de la acción del ANP. Esto conducirá a un refuerzo del mecanismo de acción cardioprotector endógeno mediado por el ANP. Sin embargo, ya que la NEP también puede estar implicada en la degradación de ET, una inhibición de NEP pura también conduciría, además de al aumento deseado en los niveles de ANP, a un aumento desfavorable en los niveles de ET. Por esta razón, se ve como particularmente favorable un perfil mixto con inhibición de doble acción de NEP y del sistema productor de endotelina endógena, ya que impide la degradación del ANP que actúa de manera natriurética/diurética (por bloqueo de la NEP), y simultáneamente inhibe la formación de ET. Consecuentemente, ya no hay que aguantar el efecto adverso asociado de los inhibidores de NEP puros (aumento en los niveles de endotelina).

Compuestos con un efecto inhibitorio combinado de doble acción sobre la NEP y el sistema productor de endotelina endógena, es decir derivados del ácido benzazepina-, benzoxazepina- y benzotiazepina-N-acético, se conocen a partir del documento EP 0 733 642 A1 (= US 5.677.297). Se conocen propiedades farmacológicas favorables adicionales de compuestos que caen en el alcance estructural de EP 0 733 642 A1 a partir de los documentos EP 0 830 863 A1 (= US 5.783.573), WO 00/48601 A1 (= US 6.482.820) y WO 01/03699 A1 (= US-2003-0040512-A1).

En el documento EP 0 916 679 A1 (= US 5.952.327) se describen derivados de ácidos benzazepinona-N-acídicos sustituidos con ácido fosfónico con un efecto inhibitorio combinado sobre la NEP y el sistema productor de endotelina endógena.

En el documento WO 2005/030795 A1 se describen derivados de ácidos 1-(carboxialquil)-ciclopentilcarbonilamino-benzazepina-N-acéticos amidometil-sustituidos que son útiles por ejemplo para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o dolencias cardiovasculares.

A partir del documento WO 02/094176 A2 se sabe que ciertos compuestos, que incluyen a los descritos en el documento EP 0 733 642 A1 y en el documento EP 0 916 679 A1, pueden inhibir el sistema productor de endotelina endógena vía una inhibición de la metaloproteasa IGS5. La metaloproteasa ISG5 también se conoce como endopeptidasa soluble humana (= hSEP, por sus siglas en inglés) y se describe por ejemplo en el documento WO 02/094176 A2. Además, WO 02/094176 A2 describe el uso de compuestos con actividad inhibitoria NEP/hSEP combinada para la profilaxis o tratamiento de, entre otras, enfermedades cardiovasculares.

Los diuréticos son fármacos que actúan sobre el riñón para promover la excreción de agua y electrolitos, particularmente sodio. Estos fármacos son ampliamente usados, por ejemplo, para tratar enfermedades edematosas tales como las asociadas con enfermedades cardiovasculares. Ya se conocen ciertas combinaciones de agentes activos cardiovasculares con diuréticos.

En la solicitud de patente internacional publicada como WO 2004/082636, se describe una combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutra.

La solicitud de patente de EE.UU. N° 2004/0186083 proporciona una combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un antagonista del receptor de endotelina y/o inhibidor de enzima conversiva de la endotelina.

La solicitud de patente de EE.UU. publicada N° 2004/0266698 describe derivados de pirano como inhibidores tanto de ACE como de NEP.

La solicitud de patente internacional WO 2006/000564 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de NEP, inhibidores del sistema productor de endotelina endógena y antagonistas del receptor de AT₁.

El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva politerapia...

1. Una composición farmacéutica que comprende

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es adecuada para administración oral.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que los agentes activos están presentes en una o más formas farmacéuticas seleccionadas del grupo que consiste en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, elixires o suspensiones.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el diurético está presente en una forma farmacéutica unitaria individual físicamente segregada del inhibidor de endopeptidasa neutra y/o el inhibidor del sistema productor de endotelina endógena.

6. Un uso de por lo menos un inhibidor de endopeptidasa neutra en combinación con por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena, que es el compuesto de doble acción, que es daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, que es capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y la endopeptidasa soluble humana, y por lo menos un diurético, que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad cardiovascular y/o una enfermedad renal en mamíferos y seres humanos.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo; insuficiencia cardiaca aguda; angina de pecho, angina abdominal; arritmias; hipertrofia cardiaca; infarto cerebral; isquemia cerebral; insuficiencia cardiaca crónica; insuficiencia cardiaca congestiva; cardiopatía coronaria; isquemia crítica de miembros inferiores; hipertensión, en particular hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión renal y/o hipertensión asociada con la obesidad, insulinorresistencia y/o diabetes; infarto de miocardio; reestenosis y/o ictus.

8. Uso según la reivindicación 6, en el que la enfermedad renal se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia renal aguda; insuficiencia renal crónica, en particular nefropatía diabética; insuficiencia renal isquémica y/o enfermedades renales debidas a sustancias tóxicas.

9. Uso según la reivindicación 6, en el que el inhibidor de endopeptidasa neutra, el inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y el diurético se disponen para su uso simultáneo o paso a paso (separado) o para su uso en combinación física.

10. Uso según la reivindicación 6, en el que se utiliza una combinación fija del inhibidor de endopeptidasa neutra, el inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y el diurético.

11. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y la endopeptidasa soluble humana, y el diurético se administran simultáneamente, paso a paso (separadamente) o en combinación física.

12. Una combinación de daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, e hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo, para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad cardiovascular y/o una enfermedad renal en mamíferos y seres humanos.

13. Un kit que comprende en envases separados en un único paquete formas farmacéuticas para su uso en combinación, que comprende

siendo las formas farmacéuticas adecuadas para administración simultánea, separada o por etapas.

14. Kit según la reivindicación 13, que comprende en envases separados en un único paquete formas farmacéuticas para su uso en combinación, que comprende,

15. Kit según la reivindicación 13 ó 14, que además comprende un prospecto que indica que el compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema productor de endotelina endógena se pueden administrar en combinación con el diurético de manera simultánea, por etapas (separadamente) o en combinación física.