COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LIBERACION CONTROLADA PARA FARMACOS LABILES EN MEDIO ACIDO.
a) por lo menos un agente de formación de película seleccionado del grupo que consiste en agar,
polímeros carbopol TM , carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carrageno, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato trimeliato de celulosa, quitina, extracto de proteína de maíz, etilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, metilcelulosa, pectina, poli(acetato ftalato de vinilo), poli(alcohol vinílico), goma laca, alginato de sodio, acetato ftalato de almidón, copolímero de estireno/ácido maleico y mezclas de dichos agentes de formación de película; b) un plastificante que es una mezcla de alcohol cetílico y citrato de trietilo, que están colectivamente presentes en una cantidad mayor que 3% en peso con relación al de por lo menos un agente de formación de película, y en donde la relación peso a peso de alcohol cetílico a citrato de trietilo es de 0,05:1 a 1:1; y c) opcionalmente por lo menos un agente antiadherencia
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/065311.
Solicitante: SOLVAY PHARMACEUTICALS GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: HANS-BOCKLER-ALLEE 20,30173 HANNOVER.
Inventor/es: SHLIEOUT,GEORGE, SCZESNY,FRITHJOF, ONKEN,JENS, KOELLN,CLAUS-JURGEN, KOERNER,ANDREAS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K9/28H2
- A61K9/28H4
- A61K9/28H6F2
Clasificación PCT:
- A61K38/46 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hidrolasas (3).
- A61K9/36 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › que contienen hidratos de carbono o sus derivados (A61K 9/34 tiene prioridad).
Fragmento de la descripción:
Composiciones farmacéuticas de liberación controlada para fármacos lábiles en medio ácido.
Se describe aquí una composición farmacéutica en una forma de dosificación oral y métodos para fabricar y usar la misma. Más específicamente, se describen aquí composiciones farmacéuticas para ingredientes farmacéuticos activos lábiles en medio ácido en una forma de dosificación oral con revestimiento entérico en la que la forma de dosificación está sustancialmente libre tanto de plastificantes de éster de ácido ftálico monomérico como de aceites sintéticos.
Se sabe que numerosos ingredientes farmacéuticos activos (IFA) o fármacos son incompatibles con el medio ácido presente en los estómagos de mamífero, tal como un ser humano. Debido a esta incompatibilidad, puede ser ventajoso proteger estos compuestos lábiles en medio ácido hasta el instante en el que llegan a un punto en el tracto gastrointestinal (GI) que tiene un pH que es más compatible con el IFA particular. Son a menudo deseables composiciones farmacéuticas de liberación controlada o retrasada para fármacos lábiles en medio ácido, en particular para fármacos lábiles en medio ácido que necesitan ser suministrados al intestino superior de un mamífero y en los que se debe evitar la exposición del IFA lábil en medio ácido al medio gástrico ácido.
Uno de tales IFA lábil en medio ácido o fármaco lábil en medio ácido que se suministra ventajosamente en el duodeno humano es pancreatina. La pancreatina es una sustancia que se deriva de glándulas pancreáticas de mamífero y comprende diferentes enzimas digestivas tales como lipasas, amilasas y proteasas. La pancreatina se ha usado para tratar la insuficiencia exocrina pancreática (IEP) que está a menudo asociada a la fibrosis quística, pancreatitis crónica, post-pancreatetomía, post-cirugía de bypass gastrointestinal (por ejemplo, gastroenterostomía de Billroth II) y obstrucción del conducto por neoplasma (por ejemplo, del páncreas o del conducto biliar común). Las microesferas de pancreatina son el tratamiento de elección para enfermedades o trastornos causados por la deficiencia de enzimas digestivas en mamíferos tales como seres humanos. Esto es debido al hecho de que los productos de microesferas de pancreatina de alto rendimiento como CreonTM proporcionan una carga terapéuticamente efectiva de enzimas activas proporcionando al mismo tiempo microesferas apropiadamente dimensionadas capaces de llegar a la localización óptima en el tracto digestivo en la que se necesitará la actividad de la enzima digestiva, en particular el intestino superior.
Recientemente, las autoridades sanitarias han iniciado una re-evaluación de la compatibilidad de ciertos excipientes farmacéuticos que se habían usado previamente en la formulación de productos que contienen pancreatina. Como resultado, algunas autoridades sanitarias han proporcionado consejos con respecto al uso de excipientes farmacéuticos específicos (véase, por ejemplo, US Code of Federal regulations, 21 CFR 201.302), tales como aceite mineral y ftalato de dibutilo (véase, por ejemplo, directiva 2003/36/EC del Parlamento Europeo y el Consejo de 26 de mayo de 2003 que modifica la 25th time Council Directive 76/769/EEC). Consecuentemente, se recomienda ahora que no se proporcione indiscriminadamente aceite mineral a mujeres embarazadas o niños. Similarmente, las autoridades sanitarias hoy recomiendan restringir el uso de ftalato de dibutilo. Por lo tanto, es necesario proporcionar a los pacientes formulaciones de productos farmacéuticos que serían responsables del actual consejo de las autoridades sanitarias.
Algunas preparaciones farmacéuticas de liberación controlada y/o métodos para prepararlas se describen en los documentos EP 0063014 o US 5.725.880.
Se describen preparaciones farmacéuticas que pueden comprender pancreatina y un revestimiento entérico en los documentos DE 19907764; EP 0021129 (US 4.280.971); EP 0035780; EP 0583726 (US 5.378.462); US 5.225.202; US 5.750.148; US 6.224.910; US 2002/0146451 y WO 02/40045.
La patente de EE.UU. No. 4.786.505 describe preparaciones farmacéuticas para uso oral
La solicitud de patente publicada US 2004/0213847 describe composiciones farmacéuticas de liberación retrasada que contienen inhibidores de la bomba de protones.
La solicitud de patente publicada US 2002/061302 describe el uso de mezclas de enzimas fisiológicamente aceptables para el tratamiento de diabetes.
Por consiguiente, una realización descrita aquí es una forma de dosificación oral con revestimiento entérico que contiene un IFA lábil en medio ácido en la que la forma de dosificación está sustancialmente libre de plastificantes de éster de ácido ftálico monomérico y aceites sintéticos.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que una composición farmacéutica de liberación controlada para fármacos lábiles en medio ácido, tal como pancreatina, en el intestino superior se puede conseguir proporcionando una forma de dosificación oral con revestimiento entérico de un fármaco lábil en medio ácido en la que el revestimiento entérico comprende por lo menos un plastificante y por lo menos un agente de formación de película como se describe con más detalle a continuación. El nuevo revestimiento entérico como se describe aquí está sustancialmente libre tanto de plastificantes de éster de ácido ftálico monomérico, tales como ftalato de dibutilo, como de aceites sintéticos, tales como parafinas o aceites minerales, proporcionando al mismo tiempo el desprendimiento buscado y estabilidad de almacenamiento. El revestimiento entérico como se describe aquí proporciona adicionalmente propiedades beneficiosas que son comparables a las respectivas propiedades de las composiciones farmacéuticas que contienen fatalato de dibutilo y aceite sintético en la formulación.
Se proporciona aquí por lo tanto un revestimiento entérico que comprende
El revestimiento entérico se puede aplicar a formas de dosificación oral de fármacos lábiles en medio ácido, tales como pancreatina, que necesitan ser suministradas al tracto GI en una localización que tiene un pH más alto que el estómago. Aplicando el revestimiento entérico como se describió aquí a formas de dosificación oral de fármacos lábiles en medio ácido, se pueden producir composiciones farmacéuticas de liberación controlada (CFLC) de los fármacos lábiles en medio ácido.
El(los) agente(s) de formación de película, plastificante(s) y agente(s) antiadherencia (cuando están presentes) tal como se usan para preparar el revestimiento entérico se denominan comúnmente de aquí en adelante "constituyentes de revestimiento no disolventes".
Agentes de formación de película apropiados incluyen agar, polímeros CarbopolTM (carbómero) (es decir, polímeros basados en ácido acrílico, reticulados, de alto peso molecular), carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carrageno, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato trimeliato de celulosa, quitina, extracto de proteína de maíz, etilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido acrílico-metacrilato de etilo, metilcelulosa, pectina, poli(acetato ftalato de vinilo), poli(alcohol vinílico), goma laca, alginato de sodio, acetato ftalato de almidón y/o copolímero de estireno/ácido maleico o mezclas de dichos polímeros de formación de película. El acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de metilcelulosa y/o copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo son los agentes de formación de película preferidos. El más preferido es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo HP 55 o HPMCP HP-50. Los aceites sintéticos no se deben considerar agentes de formación de película preferidos. La lista precedente de agentes de formación de película no se pretende que sea exhaustiva sino meramente ilustrativa, ya que una persona de experiencia...
Reivindicaciones:
1. Un revestimiento entérico que comprende
2. Revestimiento entérico según la reivindicación 1, que comprende un agente antiadherencia que está presente en una cantidad de 1,5 a 3% en peso con relación al agente de formación de película.
3. Revestimiento entérico según la reivindicación 2, en el que el agente antiadherencia es dimeticona.
4. Revestimiento entérico según la reivindicación 1, en el que el plastificante está constituido por alcohol cetílico y citrato de trietilo que están colectivamente presentes en una cantidad de 4% a 20% en peso con relación al agente de formación de película.
5. Revestimiento entérico según la reivindicación 1, en el que el agente de formación de película es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
6. Una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende una forma de dosificación oral de un fármaco lábil en medio ácido y un revestimiento entérico según la reivindicación 1.
7. Composición farmacéutica de liberación controlada según la reivindicación 6, en la que el fármaco lábil en medio ácido se selecciona del grupo que consiste en (+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea, amilasa, aureomicina, bacitracina, betacaroteno, cefalosporinas, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, deramciclano, didanosina, glicosidos digitales, dihidroestreptomicina, eritromicina, etopósido, famotidina, hormonas (en particular estrógenos, insulina, adrenalina y heparina), milamelina, lipasa, novobiocina, pancreatina, sales de penicilina, polimixina, pravastatina, progabida, proteasa, quinaprilo, [4-(R)-carbamoil-1-(S-3-flurobencil-2-(S),7-dihidroxi-7-metil-octil]amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-(4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, ranitidina, estreptomicina, subtilina, sulfanilamida e inhibidores de la bomba de protones lábiles en medio ácido como esomeprazol, lansoprazol, minoprazol, omeprazol, pantoprazol o rabeprazol.
8. Composición farmacéutica de liberación controlada según la reivindicación 6, en la que el fármaco lábil en medio ácido es pancreatina.
9. Composición farmacéutica de liberación controlada según la reivindicación 6, en la que la forma de dosificación oral se selecciona del grupo que consiste en gránulos, granulados, microcomprimidos, micronódulos, microesferas, nódulos, píldoras, polvos y comprimidos.
10. Composición farmacéutica de liberación controlada según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que la forma de dosificación oral es micronςodulos o microesferas.
11. Composición farmacéutica de liberación controlada según la reivindicación 9 o la reivindicación 19, siendo incorporada adicionalmente la composición farmacéutica en por lo menos un envase externo seleccionado de cápsulas, bolsitas, ampollas o botellas.
12. Composición farmacéutica de liberación controlada según la reivindicación 6, en la que el revestimiento entérico es entre 20% y 30% en peso de la composición total de la composición farmacéutica de liberación contro- lada.
13. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica de liberación controlada, comprendiendo el procedimiento las etapas de
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el fármaco lábil en medio ácido es pancreatina.
15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el agente de formación de película es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
16. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la forma de dosificación oral del fármaco lábil en medio ácido se selecciona del grupo que consiste en gránulos, granulados, microcomprimidos, micronóddulos, microesferas, nódulos, píldoras, polvos y comprimidos.
17. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la forma de dosificación oral de pancreatina es micronódulos o microesferas.
18. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que en la etapa c.) del procedimiento la temperatura de la forma de dosificación oral se mantiene entre 30ºC y 60ºC mientras se reviste.
19. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que en la etapa c.) del procedimiento la temperatura de la forma de dosificación oral se mantiene entre 32ºC y 55ºC mientras se reviste.
20. Una forma de dosificación oral con revestimiento entérico de un fármaco lábil en medio ácido, obtenible por un procedimiento según la reivindicación 13.
21. Forma de dosificación oral con revestimiento entérico según la reivindicación 20, en la que el fármaco lábil en medio ácido es pancreatina.
22. Un uso de una forma de dosificación oral con revestimiento entérico de pancreatina como se define en la reivindicación 20 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos digestivos, insuficiencia exocrina pancreática, pancreatitis, fibrosis quística, diabetes de tipo I y/o diabetes de tipo II.
23. Una disolución de revestimiento, que comprende
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