Comprimido multicapa apto para su administración oral a un paciente,

que comprende: (a) una capa externa de un inhibidor ácido, seleccionado de entre un inhibidor de bomba protónica y un antagonista receptor H2, que se encuentra presente en una cantidad eficaz para aumentar el pH gástrico de dicho paciente por lo menos a 3,5 después de la administración de uno o más de dichos comprimidos; (b) un núcleo interno de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación en dicho paciente después de la administración de uno o más de dichos comprimidos; y (c) una barrera de revestimiento que rodea el núcleo interno de dicho NSAID, en la que una barrera de revestimiento (i) no se disuelve a menos que el pH del medio que la rodea sea de 3,5 o mayor; o (ii) se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libere hasta que el pH del medio que lo rodea sea de 3,5 o mayor; en el que dicho comprimido proporciona la liberación coordinada de dicho inhibidor ácido, seguida por dicho NSAID

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que proporcionan la liberación coordinada de un inhibidor ácido y de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). Estas composiciones poseen una probabilidad reducida de provocar efectos secundarios no deseados, especialmente efectos secundarios gastrointestinales, cuando se administran como tratamiento para el dolor, artritis y otras situaciones que pueden tratarse con NSAID.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Aunque los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos están ampliamente aceptados como agentes efectivos para controlar el dolor, su administración puede conducir al desarrollo de lesiones gastroduodenales, por ejemplo, úlceras y erosiones, en individuos susceptibles. Parece que un factor importante que contribuye al desarrollo de estas lesiones es la presencia de ácido en el estómago y en el intestino delgado superior de los pacientes. Este punto de vista está apoyado por estudios clínicos que demuestran una mejoría en la tolerabilidad a NSAID cuando los pacientes están también tomando dosis independientes de inhibidores ácidos (Dig. Dis. 12:210-222 (1994); Drug Safety 21: 503-512 (1999); Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med. 104 (3A): 67S74S (1998); Clin. Ther. 17: 1159-1173 (1995)). Otros factores importantes que contribuyen a la gastropatía asociada a NSAID incluyen un efecto tóxico local de NSAID y la inhibición de las prostaglandinas protectoras (Can. J. Gastroenterol. 13: 135-142 (1999) y Pract. Drug. Safety 21: 503-512, (1999)), que pueden también hacer, a algunos pacientes, más susceptibles a los efectos ulcerogénicos de otros estímulos perjudiciales.

En general, se cree que los inhibidores ácidos, tales como los de bombas protónicas, cuanto más potentes son y el efecto que exhiben es más prolongado, muestran, durante la administración crónica de NSAID, una mayor protección que los agentes de actuación más corta, por ejemplo, los antagonistas de los receptores histamínicos H2 (bloqueantes H-2) (N. Eng. J. Med. 338:719-726 (1998): Am. J. Med. 104 (3A): 56S-61S (1998). La explicación más plausible para esto, es que el pH gástrico fluctúa ampliamente durante el intervalo de dosificación con inhibidores ácidos de corta actuación, que dejan la mucosa vulnerable durante períodos de tiempo significativos. En particular, el pH se encuentra en su valor más bajo y por tanto, cuando la mucosa es más vulnerable, al final del intervalo de dosificación (con una inhibición ácida más débil) y durante algún tiempo, después de la dosis subsiguiente del inhibidor ácido. En general, parece que cuando un inhibidor de corta actuación y un NSAID se administran simultáneamente, el daño de la mucosa relacionado con NSAID tiene lugar antes de que el pH del tracto gastrointestinal pueda aumentar y después de que desaparezca el efecto inhibidor ácido del inhibidor ácido de corta duración.

Aunque los agentes cuya duración (de actuación) es más larga, tales como los inhibidores de la bomba protónica (PPl), mantienen habitualmente un pH gastroduodenal consistentemente más alto durante el día, después de estar varios días (sometidos) a dosificación, su efecto antisecretorio puede retrasarse durante varias horas y puede no ejercer su efecto total durante varios días (Clin. Pharmacokinet. 20:38-49 (1991)). Su efecto puede disminuir hacia el final del intervalo habitual de dosificación. El pH intragástrico se eleva de forma particularmente lenta con la primera dosis durante el tratamiento, ya que este tipo de medicamentos está revestido entéricamente para evitar la destrucción por el ácido estomacal. Como resultado, la absorción se retrasa durante varias horas. Incluso entonces, algunos pacientes no responden de forma consistente a los medicamentos de este tipo y padecen de una "recaída ácida" que otra vez les deja vulnerables al daño gastroduodenal asociado a NSAID (Aliment. Pharmacol. Ther. 14:709714 (2000)). A pesar de una reducción significativa en las lesiones gastroduodenales con la administración concomitante de un inhibidor de la bomba protónica durante seis meses de terapia NSAID, hasta un 16% de los pacientes desarrollarán todavía úlceras, indicando que existe un espacio substancial para la mejoría (N. Eng. J. Med. 338:727-734 (1998)). Así, la adición a un NSAID de una cubierta entérica sensible al pH, podría proporcionar una protección adicional contra el daño gastrointestinal, la cual no es proporcionada por un bloqueante H2 o PPI solos. Además, aunque los inhibidores ácidos de larga duración pueden reducir el riesgo de lesiones GI en los usuarios crónicos de NSAID, existen cuestiones "pendientes" (como las relacionadas con la seguridad de mantener un pH anormalmente elevado en el tracto de un paciente GI durante un período de tiempo prolongado (Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 178: 85-92 (1990)).

Reconociendo los beneficios potenciales de PPI para la prevención del daño gastroduodenal inducido por NSAID, otros han dado a conocer estrategias para combinar los dos agentes activos con propósitos terapéuticos. Sin embargo, estas sugerencias no proporcionan la liberación de fármacos coordinada para reducir los niveles ácidos intragástricos a un nivel no tóxico previo a la liberación de NSAID (US nº 5.204.118; US nº 5.417.980; US nº 5.466.436; y US nº 5.037.815). En ciertos casos, los medios sugeridos de suministro expondrían el tracto gastrointestinal a NSAID antes del comienzo de la actividad PPI (US nº 6.365.184).

Para desarrollar NSAID que fueran menos inherentemente tóxicos para el tracto gastrointestinal, se han llevado a cabo intentos con sólo un éxito limitado. Por ejemplo, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) recientemente desarrollada que se ha desarrollado recientemente muestran una tendencia reducida a producir úlceras y erosiones gastrointestinales, pero todavía existe un riesgo significativo, especialmente si el paciente se expone a otros ulcerógenos (JAMA 284:1247-1255 (2000); N. Engl. J. Med. 343:1520-1528 (2000). A este respecto, parece que incluso bajas dosis de aspirina anularán la mayor parte del beneficio con respecto a menos lesiones gastrointestinales. Además, los inhibidores COX-2 pueden no ser tan efectivos como otros NSAID en el alivio de ciertos tipos de dolor y se han asociado con problemas cardiovasculares significativos (JADA 131: 1729-1737 (2000); SCRIP 2617, pág 19, 14 febrero 2001); NY Times, 22 mayo, 2001, pg. C1)).

Otros intentos para llevar a cabo una terapia NSAID con menos toxicidad gastrointestinal han implicado la administración concomitante de un agente citoprotector. En 1998, Searle comenzó a comercializar ArthrotecTM para el tratamiento de la artritis en pacientes con riesgo de desarrollar úlceras GI. Este producto contiene misopristol (una prostaglandina citoprotectora) y el NSAID diclofenac. Aunque los pacientes a los cuales se administró ArthrotecTM mostraban un riesgo más bajo de desarrollar úlceras, pueden experimentar diversos otros graves efectos secundarios como diarrea, dolores cólicos y, en el caso de mujeres embarazadas, daño potencial fetal.

Otro intento ha sido producir productos NSAID recubiertos entéricamente. Sin embargo, incluso aunque éstos han mostrado modestas reducciones en el daño gastrointestinal en estudios a corto plazo (Scand. J. Gastroenterol. 20:239-242 (1985) y Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990)), no existe una evidencia consistente de un beneficio a largo plazo durante el tratamiento crónico.

En conjunto, puede concluirse que el riesgo de inducir úlceras GI es un problema reconocido, que se asocia con la administración de NSAID, y que, a pesar de un esfuerzo considerable, todavía no se ha encontrado una solución ideal.

El documento EP 1 068 867 A2 da a conocer un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo y un revestimiento pelicular, donde el núcleo incluye un NSAID y el revestimiento pelicular un polímero y misopristol.

El documento WO 02/22108 da a conocer un comprimido multicapa que comprende un núcleo de liberación extendida de un NSAID que está revestido herméticamente, un revestimiento de liberación inmediata de un inhibidor ácido y, externamente, un revestimiento entérico.

La patente US nº 5.716.648 da a conocer una composición que comprende un primer granulado que comprende una base que posee un revestimiento entérico, y un segundo granulado que comprende un NSAID provisto con un revestimiento que asegura que el NSAID y la base no se liberen hasta que se alcance el sitio en el cual el efecto deseado pueda obtenerse....

Reivindicaciones

1. Comprimido multicapa apto para su administración oral a un paciente, que comprende:

(a) una capa externa de un inhibidor ácido, seleccionado de entre un inhibidor de bomba protónica y un antagonista receptor H2, que se encuentra presente en una cantidad eficaz para aumentar el pH gástrico de dicho paciente por lo menos a 3,5 después de la administración de uno o más de dichos comprimidos;

(b) un núcleo interno de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación en dicho paciente después de la administración de uno o más de dichos comprimidos; y

(c) una barrera de revestimiento que rodea el núcleo interno de dicho NSAID, en la que una barrera de revestimiento

(i) no se disuelve a menos que el pH del medio que la rodea sea de 3,5 o mayor; o

(ii) se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libere hasta que el pH del medio que lo rodea sea de 3,5 o mayor;

en el que dicho comprimido proporciona la liberación coordinada de dicho inhibidor ácido, seguida por dicho NSAID.

2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor ácido es un antagonista receptor H2, que se selecciona de entre cimetidina, ranitidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina y famotidina.

3. Comprimido según la reivindicación 2, en el que dicho antagonista receptor H2 es Famotidina, que se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 5 mg y 100 mg.

4. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor ácido es un inhibidor de la bomba protónica seleccionado de entre omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, y rabeprazol.

5. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho NSAID es seleccionado de entre aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, lornoxicam, naproxeno, oxaprozin, etodolac, indometacina, quetorolac y nabumetona.

6. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho NSAID es aspirina.

7. Comprimido según la reivindicación 6, en el que dicha aspirina se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 250 y 1.000 mg.

8. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho NSAID es naproxeno.

9. Comprimido según la reivindicación 8, en el que dicho naproxeno se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 50 y 1.500 mg.

10. Comprimido según la reivindicación 9, en el que dicho naproxeno se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 200 y 600 mg.

11. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha barrera de revestimiento no se disuelva a menos que el pH del medio que la rodea sea 4 o más.

12. Comprimido según la reivindicación 11, en el que dicha barrera de revestimiento no se disuelve a menos que el pH del medio que la rodea sea 5 o superior.

13. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha barrera de revestimiento se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libera hasta que el pH del medio que la rodea es 4 o más.

14. Comprimido según la reivindicación 13, en el que dicha barrera de revestimiento se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libera hasta que el pH del medio circundante es 5 o más.

15. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilización en el tratamiento del dolor o de la inflamación.

16. Comprimido según la reivindicación 15, para el tratamiento de la osteoartritis o de la artritis reumatoide.

17. Utilización de un inhibidor ácido y de un NSAID para la preparación de un comprimido según la reivindicación 1, para el tratamiento del dolor o de la inflamación en un paciente.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que dicho inhibidor ácido es tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

5 19. Utilización según la reivindicación 17 ó 18, en la que dicho NSAID es tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10.

20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, para el 10 tratamiento de la osteoartritis o de la artritis reumatoide.