Compos icion farmaceutic a de li beracion modific ada en forma de un compr imido para a dministracion or al,

adecuada para la dosificacion una vez al dia, que comprende:

(i) un nucl eo que com prende dich a al menos u na for ma de tramad ol selecc ionada de entre e l grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y

(ii) un revestimiento de liberacion modificada que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante, y al menos un polimero soluble en agua, en el que la proporcion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, varia d esde a proximadamente 20% h asta apro ximadamente 90% de l peso sec o d el rev estimiento, la proporcion del al menos un plastificante varia desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% del peso seco de l revestimiento, y la prop orcion del al m enos u n p olimero so luble en ag ua v aria desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 75% del peso seco del revestimiento;

y en la que la composicion proporciona una liberacion retrasada de dicha al menos una forma de tramadol.

Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.

Campo de la invención

La presente invencion se refiere a formulaciones de liberacion modificada para administracion oral, a procedimientos para su preparacion, y a su uso medico. En particular, la presente invencion se refiere a formulaciones de liberacion modificada de al m enos una forma de tramadol, seleccionadas de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones.

Antecedentes de la invención

El tramadol, que se describio por primera vez en la patente de los Estados Unidos nº 3.652.589, es una clase de esteres de fenol sustituido con cicloalcanol, analgesicos, que tienen un grupo amina basico en el anillo cicloalquilico, y que tienen el nombr e quimico trans- (±) -2-[ (dimetilamino) metil]-1- (3-metoxifenil) ciclohexanol. Se cree qu e el tramadol produce un efecto analgesico mediante un mecanismo que no es ni de tipo completamente opioide ni de tipo no opioide, debido a que los d atos clinicos sugieren que el tra madol carece de much os de los ef ectos secundarios tipicos de los antagonistas de opioides, tales como depresion respiratoria, estrerimiento, tolerancia y riesgo de abuso, pero puede producir sofocos y sudoracion. Debido a la combinacion de actividad no opioide y opioide, el tramadol es un analgesico muy exclusivo, y se han hecho muchos intentos para preparar formulaciones orales del farmaco. Las preparaciones convencionales o de liberacion inmediata en formad e comprimidos, capsulas, gotas y supositorios que contienen tramadol, o mas particularmente su sal d e hidrocloruro, han estado comercialmente disponibles durante muchos aros para uso en el tratamiento de dolor moderado a grave. La eficacia clinica de las preparaciones de tramadol de liberacion inmediata se ha demostrado perfectamente en numerosos estudios de monodosis y de multiples dosis, obteniendo un 70% a 90% de los pacientes un alivio satisfactorio del dolor, dependiendo de la etiologia del dolor. Las preparaciones de tramadol de liberacion inmediata han demostrado eficacia en cir ugia obstetrica, ginecologica, ortopedica, abdominal y oral. Las pr eparaciones de tramadol de liberacion inmediata tambien se han estudiado en ensayos clinicos a largo plazo en pacientes con dolor cronico de etiologia variable, incluyendo lumbalgia, osteoartritis, dolor por cancer, dolor neuropatico y dolor ortopedico. Sin embargo, las preparaciones de tramadol de liberacion inmediata no proporcionan una liberacion controlada del tramadol. Por ejemplo, en los Estados Unidos hay una formulacion de tramadol oral de liberacion inmediata comercialmente disponible, de McNeil Pharmaceuticals, con el nombre comercial ULTRAM® como comprimidos de hidrocloruro de tramadol. La 53a Edicion del Physician's Desk Reference, copyright 1999, p. 2255, serala que los niveles pico plasmaticos de tramadol para el producto ULTRAM® se producen a aproximadamente 1, 6 horas despues de una dosis oral unica (100 mg) , y a aproximadamente 2, 3 horas despues de una dosificacion oral multiple (100 mg q.i.d) . La semivida corta de eliminacion del tramadol necesita dosificar a los pacientes con preparaciones de tramadol de liberacion inmediata cada 4-6 horas a fin de mantener niveles optimos de analgesia en dolor cronico. Para superar las dificultades asociadas con la frecuencia de dosificacion requerida de preparaciones de tramadol de liberacion inmediata, se han realizado diversos intentos de formular tramadol en formulaciones de lib eracion modificada. Por ejemplo, veanse las patentes de los Estados Unidos nos 5.395.626, 5.474.786, 5.645.858, 5.478.577, 5.591.452, 6.254.887, 5.601.842, 5.580.578, 5.639.476, 5.811.126, 5.849.240, 5.891.471, 5.965.163, 5.958.452, 5.965.161, 5.478.577, 5.580.578, 5.648.096, 5.672.360, 5.811.126, 5.879.705, 5.968.551, 5.980.941, 6.068.858, 6.077.532, 6.077.533 y 6.254.887. Tales preparaciones de tramadol de liberacion modificada pretenden controlar la velocidad de liberacion del tramadol en el tubo digestivo, con el resultado final de que el tramadol se libere a una velocidad predeterminada, especifica. El documento EP 1.020.186 describe nucleos de comprimidos que comprenden hidrocloruro de tramadol revestido con etilcelulosa.

Sumario de la invención Un objetivo de la presente invencion consiste en preparar una composicion farmaceutica de liberacion modificada que comprende al menos una forma de tramadol, segun la reivindicacion 1. Un objetivo adicional de la presente invencion consiste en preparar una composicion farmaceutica de liberacion modificada que comprende al menos una forma d e tramadol, en la que la composicion es adecuada para administracion oral a pacientes, que proporciona alivio efectivo del dolor. Objetos adicionales y otros objetos de la presente invencion se obtendran por los expertos en la materia a partir del siguiente sumario de la invencion y descripcion detallada de sus formas de realizacion.

Segun un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para la dosificacion oral unica, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables, y sus combinaciones, en c ombinacion co n a l men os un e xcipiente farmaceuticamente ac eptable, en l a qu e la com posicion farmaceutica, cuan do s e admi nistra or almente a u n paciente, in duce un indic e de fluct uacion media me nor estadisticame nte significativo en el p lasma que u na composicion d e li beracion i nmediata d e d icha al me nos un a forma de trama dol, a la v ez q ue mantiene una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la de la composicion de liberacion inmediata.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para una dosificacion diaria unica, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farm aceuticamente ac eptables, y s us combi naciones, e n co mbinacion co n al me nos un e xcipiente farmaceuticamente ac eptable, en l a qu e la com posicion farmaceutica, cuan do s e admi nistra or almente a u n paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos una forma de tramadol que es menor que la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol, y el area bajo la curva de concentracion frente al tiempo (AUC) y la concentracion plasmatica minima media (Cmin) son sustancialmente equivalentes a los de la composicion farmaceutica de liberacion inmediata.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral, adecuada para una dosificacion diaria unica, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmace uticamente aceptables y s us com binaciones, en co mbinacion c on a l me nos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos u na forma de tramad ol que tiene tanto u na concentracion maxima (Cmax) como un area bajo una curva de concentracion plasmatica frente al tiempo (AUC) en el intervalo de alrededor de -20% a alrededor de +25% de la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol.

En unaforma de realizacion de la presenteinvencion, dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol, y la composicion farmaceutica de liberacion inmediata es el objeto de la Solicitud de Nuevo Farmaco Aprobada por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos con los numeros N20281, N75963, N75980, N75974, N76003, N75968, N75983, N76100, N75986, N75960, N75982, N75977, N75981, o N75962.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada para a dministracion oral, a decuada p ara l a dosific acion diari a unic a, que com prende al men os u na forma d e tramadol seleccionada de entre el grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmace uticamente aceptables y s us com binaciones, en co mbinacion c on a l me nos un excipiente farmaceuticamente aceptable, mostrando la composicion un perfil de disolucion in vitro (medido usando... [Seguir leyendo]

1. Compos icion farmaceutic a de li beracion modific ada en forma de un compr imido para a dministracion or al, adecuada para la dosificacion una vez al dia, que comprende:

(i) un nucl eo que com prende dich a al menos u na for ma de tramad ol selecc ionada de entre e l grupo constituido por tramadol, sus mezclas racemicas, sus enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y

(ii) un revestimiento de liberacion modificada que comprende al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, al menos un plastificante, y al menos un polimero soluble en agua, en el que la proporcion del al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, varia d esde a proximadamente 20% h asta apro ximadamente 90% de l peso sec o d el rev estimiento, la proporcion del al menos un plastificante varia desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% del peso seco de l revestimiento, y la prop orcion del al m enos u n p olimero so luble en ag ua v aria desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 75% del peso seco del revestimiento; y

en la que la composicion proporciona una liberacion retrasada de dicha al menos una forma de tramadol.

2. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 1, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, induce un indice de fluctuacion medio menor estadisticamente significativo en el plasma que una composicion de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol, a la vez que se mantiene la biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la de la composicion de liberacion inmediata.

3. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos una forma de tramadol que es menor q ue la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol, yelarea bajo la curva de concentracion-tiempo (AUC) y la concentracion pl asmatica minima m edia (C min) son s ustancialmente eq uivalentes a los de l a comp osicion farmaceutica de liberacion inmediata.

4. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de dicha al menos una forma de tramadol y un area bajo la curva de concentracion plasmatica frente al tiempo (AUC) en el intervalo de alrededor de -20% a alrededor de +25% de la producida por una composicion farmaceutica de liberacion inmediata de dicha al menos una forma de tramadol.

5. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol, y la composicion farmaceutica de liberacion inmediata es el objeto de la Solicitud de Nuevo F armaco Aprobado por la F ood and Drug Administration numero N20281 de los Estad os Unidos.

6. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende a l men os u na forma d e tra madol se leccionada de e ntre e l gr upo c onstituido por tramad ol, su s enantiomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus combinaciones, en la que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0, 1 N a 37º C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de alrededor de 0% hasta alrededor de 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de alrededor de 5% a alrededor de 55% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 12 horas, se libera mas de alrededor de 50% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 24 horas, se libera mas de alrededor de 80% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

7. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 6, mostrando la composicion un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpmen 900 ml de HCl0, 1 N a 37º C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de aproximadamente15% a aproximadamente 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera mas de aproximadamente 40% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

8. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 7, en la que la composicion presenta un perfil de disolucion in vitro (medido usando el Metodo de Cesto de USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0, 1 N a 37º C) de manera que, despues de 2 horas, se libera de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de aproximadamente 12% a aproximadamente 20% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 38% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera de

aproximadamente 48% a aproximadamente 56% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, despues de 10 horas, se libera de aproximadamente 64% a aproximadamente 72% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol, y despues de 12 horas, se libera mas de aproximadamente 76% (en peso) de dicha al menos una forma de tramadol.

9. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la comp osicion farmaceutic a, cuand o se administra oralmente a un pacie nte, pr oporciona u na concentracion plasmatica m edia (C max) d e dich a al menos u na f orma de tra madol de a proximadamente 80 n g/ml a aproximadamente 500 ng/ml.

10. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion farmaceutica, cuando se administraoralmente a un paciente, proporciona un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima media (Tmax) de dicha al menos una forma de tramadol que esta comprendida entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 14 horas.

11. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la c omposicion farmac eutica, cu ando se a dministra ora lmente a un paciente, prop orciona una c urva de concentracion plasmatica frente al tiempo con un area bajo la curva que esta comprendida entre aproximadamente 100 ng.h/ml y 10000 ng.h/ml.

12. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, es etilcelulosa.

13. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un polimero soluble en agua es polivinilpirrolidona.

14. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un plastificante es sebacato de dibutilo.

15. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un polimero formador de pelicula insoluble en agua, permeable en agua, es etilcelulosa, dicho al menos un polimero soluble en agua es polivinilpirrolidona, y dicho al menos un plastificante es sebacato de dibutilo.

16. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un e xcipiente farmaceuticamente aceptable en el nucleo se selecciona de entre el grupo constituido p or al menos u n lubr icante, al men os un agluti nante, al men os un agente deslizante, y su s combinaciones.

17. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun la reivindicacion 17, en la que dicho al menos un lubricante es estearil fumarato de sodio, dicho al menos un aglutinante es polialcohol vinilico, y dicho al menos un agente deslizante es dioxido de silicio coloidal.

18. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicacionesanteriores, que comprende:

(i) un nucleo que comprende hidrocloruro de tramadol, polialcohol vinilico, dioxido de silicio coloidaly estearil fumarato de sodio; y

(ii) un revestimiento que comprende etilcelulosa, polivinilpirrolidona y sebacato de dibutilo.

19. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha al menos una forma de tramadol es hidrocloruro de tramadol, y en la que el hidrocloruro de tramadol esta presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg.

20. Composicion farmaceutica de liberacion modificada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion esta en forma de un comprimido.

21. Comp osicion seg un c ualquiera de las reivin dicaciones anteri ores, tenien do l a composicion u na li beracion retrasada con lo que se evita sustancialmente la liberacion del farmaco en la parte superior del tubo digestivo.

22. Comp osicion seg un c ualquiera de las reivin dicaciones anteri ores, tenien do l a composicion u na li beracion retrasada que da como resultado una concentracion plasmatica de dicha al menos una forma de tramadol de aproximadamente 0 ng/ml a 1 h.

FiGURA 1: Perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de 100 mg de Tramadol HCl ER, formulados segun los numeros de lote 2159, 2162 y 2165 FiGURA 2: Concentraciones plasmaticas medias de tramadol (n=14) FiGURA 3: Concentraciones medias de O-desmetiltramadol (M1) (N=14) FiGURA 4: Concentraciones medias de tramadol en el dia 1 (n=15) FiGURA 5: Concentracion media de tramadol en el estado estacionario en el dia 5 (N=15) FiGURA 6: Concentracion media de M1 en el dia 5 (N=15) FiGURA 7: Concentracion media de M1 en el estado estacionario en el dia 5 (N=15) FiGURA 8: Concentracion media de dosis unica de tramadol (N=15) FiGURA 9: Concentracion media de tramadol en el estado estacionario (N=15) FiGURA 10: Concentracion media de una sola dosis de M1 (N=15) FiGURA 11: Concentracion media en estado estacionario de M1 (N=15) FiGURA 12: Perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de 100 mg de tramadol HCl ER formulados segun los lotes nº 1 a 4 FiGURA 13: Perfil de disolucion in vitro de un comprimido de 200 mg de tramadol HCl ER FiGURA 14: Perfiles de disolucion in vitro de comprimidos de 200 mg de tramadol HCl ER formulados segun los lotes nº 5 a 7

Figura 15

Figura 16

Estudio en ayunas de 2 vias Figura 17

Estudio en ayunas de 2 vias Figura 18

Estudio en ayunas de 2 vias Figura 19

Estudio del efecto del alimento de 2 vias Figura 20

Estudio del efecto del alimento de 2 vias Figura 21

Estudio del efecto del alimento de 2 vias Figura 22

Cambio de las medias de LS desde el valor inicial hasta el promedio de las Semanas 1-12 en la puntuacion VAS de Figura 23

Cambio de las medias de LS desde el valor inicial hasta los diferentes puntos de tiempo del estudio en las Figura 24

Comparacion del tramadol ER y placebo (variables secundarias)

Figura 25