Forma farmacéutica oral que comprende un sistema contra el uso incorrecto.

Una forma farmacéutica sólida oral que comprende

- una primera población de micropartículas para la liberación modificada de un principio activo analgésico,

comprendiendo cada micropartícula individualmente un núcleo y un revestimiento sobre dicho núcleo, donde el núcleo comprende al menos una sal de un principio activo analgésico y el revestimiento controla la liberación modificada de dicho principio activo,

- una segunda población de micropartículas que contiene un agente de inactivación rápida que induce la complejación de dicho principio activo analgésico con dicho agente de inactivación rápida en al menos un disolvente seleccionado entre el grupo de sistemas acuosos y sistemas de disolventes acuosos, tales como mezclas de agua-etanol, alcohol, bebidas alcohólicas, bebidas carbonatadas, vinagre, y/o peróxido de hidrógeno, y mezclas de los mismos.

Forma farmacéutica oral que comprende un sistema contra el uso incorrecto

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas sólidas orales que contienen uno o varios principios activos que tienen propiedades analgésicas, siendo la composición de dicha forma farmacéutica de tal manera que se evita el uso incorrecto intencionado o no intencionado de dicha forma farmacéutica mediante la extracción en medio líquido del (de los) principio (s) activo (s) contenido (s) en la anterior, utilizando disolventes habitualmente disponibles.

Más específicamente, el principio activo analgésico (PAA) que está presente en la forma farmacéutica sólida oral es una sal farmacéuticamente aceptable. En la presente divulgación, la mención del principio activo analgésico significa una sal farmacéuticamente aceptable de un principio activo analgésico.

Estado de la técnica

Los analgésicos, y más concretamente los derivados opiáceos o de morfina, se usan a menudo de manera incorrecta. Dicho uso incorrecto puede ser un consumo intencionado o no intencionado de un fármaco sólido oral que contiene un principio activo analgésico, para un fin diferente del que se ha autorizado oficialmente por las autoridades sanitarias competentes. Este es un problema muy complejo y difícil de resolver. El motivo es la drogodependencia y desafortunadamente incluso ahora los adolescentes han encontrado la forma de recuperar el fármaco de los comprimidos de forma bastante sencilla.

Por ejemplo, en la actualidad, los adolescentes preparan para las fiestas del sábado un cóctel de vodka con oxicodona, que extraen fácilmente de los comprimidos, con agua o alcohol. El procedimiento consiste en triturar el contenido y verter el polvo en un vaso de vodka o agua y a continuación, esperar lo suficiente para extraer casi por completo todos los derivados de la morfina. Suelen hacer la preparación del fármaco antes de ingerirlo. Está práctica está ampliamente distribuida en los EE.UU., pero también en Europa. Esto se ha convertido en un riesgo social real del que se preocupan los organismos sociales pero también el Organismo estadounidense encargado de la autorización de fármacos y alimentos, así como los Organismos europeos, que desean que se desarrollen formas farmacéuticas que eviten el uso incorrecto.

Existen otras maneras de utilizar de forma incorrecta el tipo de opiáceo tal como extraer el fármaco como se ha descrito anteriormente y realizar una inyección intravenosa o secar el fármaco a fin de obtener un polvo que se pueda inhalar.

Existe una técnica anterior que describe una solución diferente para evitar la utilización incorrecta de los opiáceos contenidos en un sistema de administración.

Los inventores entienden que la solicitud de patente US-A-2003/0224051 describe formas farmacéuticas de administración osmótica para la liberación modificada de oxicodona. La forma farmacéutica comprende un núcleo de oxicodona o sus sales aceptables, una membrana semipermeable que rodea al menos parcialmente el núcleo, y un orificio de salida a través de la membrana que permite la liberación de oxicodona. Este tipo de comprimido permite una fácil extracción mediante agua, por ejemplo, después de 12 horas o más y por consiguiente, no proporciona entre otros una solución satisfactoria frente a la utilización incorrecta.

Otra manera de evitar la utilización incorrecta de un opiáceo es combinar el opiáceo con su antagonista tal como naltrexona. Los inventores entienden que la solicitud de patente WO-A-03/013479 describe una forma farmacéutica oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un analgésico opiáceo; un antagonista opiáceo (naltrexona) ; y un agente de amargor. Cuando el drogodependiente tritura el comprimido, el opiáceo y su antagonista se liberan y el efecto opiáceo se neutraliza.

Este sistema no evita entre otros, la extracción mediante agua ya que, sin trituración, se puede extraer el opiáceo, y no la naltrexona.

Los inventores entienden que la solicitud de patente europea EP-A-1293209 describe una forma farmacéutica oral sólida con potencial reducido para la drgodependencia. La forma farmacéutica oral de la invención es una forma farmacéutica de liberación continua basada en una resina de intercambio iónico que contiene un derivado opiáceo. Sin embargo, esta forma farmacéutica no evita la extracción mediante disolvente con un tiempo de extracción más prolongado que el tiempo de liberación normal del fármaco. Si dicha forma farmacéutica oral se deja en un vaso de agua durante 24 horas, se extraerá la mayoría del fármaco.

Como se puede observar de la presentación precedente de la técnica anterior, se proporcionan diferentes soluciones para evitar el uso incorrecto de opiáceos farmacéuticos en las formas farmacéuticas sólidas de liberación modificada.

Sin embargo, los inventores entienden que ninguna de las soluciones puede evitar entre otros, la extracción mediante agua, alcohol o cualquier otro tipo de disolvente bebible.

Objeto de la invención

En estas circunstancias, uno de los principales objetos de la presente invención es cubrir las deficiencias de la técnica anterior.

De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la invención, es un objeto de la invención proporcionar una nueva forma farmacéutica de una medicina o forma farmacéutica analgésica oral sólida, que permita evitar el uso incorrecto oral después de una extracción en medio líquido, tal como una extracción en medio líquido "prolongada" del principio activo analgésico, en un aspecto, sin tener que recurrir a los antagonistas del principio activo analgésico.

Por "extracción en medio líquido prolongada", se entiende que la extracción en medio líquido planificada por la persona drogodependiente durará más de 10 minutos.

De acuerdo con aspectos adicionales de la invención, es un objetivo de la invención proporcionar una forma farmacéutica oral sólida que contenga un principio activo analgésico, teniendo dicha forma farmacéutica las siguientes características:

- En la condición de administración prescrita normal, la forma farmacéutica debería tener el efecto terapéutico deseado, por ejemplo, durante 12 horas o 24 horas;

- Con cualquier intento de extracción inadecuada del analgésico mediante un uso incorrecto, la forma farmacéutica oral no podrá proporcionar una absorción rápida del analgésico en la circulación sanguínea. Otro objetivo de la invención es proporcionar una nueva forma farmacéutica oral sólida que evite el uso incorrecto mediante una extracción en medio líquido prolongada así como una extracción en medio líquido corta y/o mediante trituración.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una nueva forma farmacéutica analgésica oral sólida:

- que se pueda administrar fácilmente a pacientes que tengan dificultades para masticar comprimidos grandes, entre los cuales se encuentran niños pequeños, niños y personas mayores; -que permita la asociación de algunos principios activos analgésicos, o incluso otros -principios activos no analgésicos, en una forma farmacéutica única, incluso aunque dichos principios activos no sean compatibles entre sí y/o cuando dichos principios activos tengan distintas cinéticas de liberación;

- que permita el suministro de una forma farmacéutica oral de principio activo analgésico, o incluso de otros principios activos no analgésicos, que se administre una vez al día o varias veces al día, donde sea posible ajustar de forma fácil e independiente la velocidad de liberación y el tiempo de liberación de dichos principios activos.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar una forma farmacéutica oral de principio activo analgésico, cuyo perfil de disolución in vitro sea independiente de la dosis de principio activo analgésico.

Otro objeto de la invención es proporcionar una forma farmacéutica oral de principio activo analgésico que se pueda administrar, por ejemplo, una vez al día y que limite los riesgos de daño al tejido debido a la sobreconcentración local de dicho principio activo.

Otro objeto adicional de la invención es proporcionar una forma farmacéutica oral de principio activo analgésico que se pueda formular en diferentes formas galénicas, tales como comprimidos, polvos, sobrecillos, cápsulas y similares.

Es un objeto de la invención proporcionar un nuevo fármaco sólido oral que evite el uso incorrecto a la vez que no comprometa el tratamiento de un paciente que está acostumbrado a un tratamiento regular, en particular con respecto a las necesidades de este paciente en términos de... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica sólida oral que comprende

- una primera población de micropartículas para la liberación modificada de un principio activo analgésico, comprendiendo cada micropartícula individualmente un núcleo y un revestimiento sobre dicho núcleo, donde el núcleo comprende al menos una sal de un principio activo analgésico y el revestimiento controla la liberación modificada de dicho principio activo, -una segunda población de micropartículas que contiene un agente de inactivación rápida que induce la complejación de dicho principio activo analgésico con dicho agente de inactivación rápida en al menos un disolvente seleccionado entre el grupo de sistemas acuosos y sistemas de disolventes acuosos, tales como mezclas de agua-etanol, alcohol, bebidas alcohólicas, bebidas carbonatadas, vinagre, y/o peróxido de hidrógeno, y mezclas de los mismos.

2. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el revestimiento sobre dicho núcleo de las micropartículas para la liberación modificada de dicho principio activo analgésico comprende:

- A1-al menos un polímero formador de película (P1) que es insoluble en los fluidos del tracto, presente en una proporción de 50 a 90% en peso sobre una base seca con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, -A2-al menos un polímero de nitrógeno (P2) , presente en una proporción de 2 a 25% en peso sobre una base seca con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, -A3-al menos un plastificante, presente en una proporción de 2 a 20% en peso sobre una base seca con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, -A4-al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente en una proporción de 2 a 20% en peso sobre una base seca con respecto a la masa total de la composición de revestimiento.

3. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicho revestimiento comprende:

- A1 -al menos un polímero formador de película (P1) compuesto de al menos un derivado de celulosa insoluble en agua, -A2 -al menos un polímero de nitrógeno (P2) compuesto de al menos una poliacrilamida y/o una poli-Nvinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, -A3 -al menos un plastificante seleccionado entre el grupo que consiste en: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, ácido salicílico y sus mezclas; -A4 -al menos un agente tensioactivo y/o lubricante seleccionado entre el grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos, agentes lubricantes y sus mezclas.

4. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el revestimiento sobre dicho núcleo de las micropartículas para la liberación modificada de dicho principio activo analgésico comprende:

- B1 -al menos un polímero formador de película insoluble en los fluidos del tracto gastrointestinal; -B2 -al menos un polímero soluble en agua; -B3 -al menos un plastificante.

5. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, donde dicho revestimiento comprende además:

- B4 -al menos un tensioactivo/lubricante que comprende al menos un tensioactivo aniónico, al menos un tensioactivo no iónico, o una mezcla de los mismos.

6. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho agente de inactivación rápida comprende una sal, conteniendo dicha sal iones que forman un complejo con dicha sal del principio activo analgésico extraída en disolución.

7. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha sal contiene iones orgánicos, teniendo dichos iones una polaridad opuesta a la de la sal del principio activo analgésico en disolución, formando dichos iones un complejo con dicha sal del principio activo analgésico extraída en disolución.

8. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente de inactivación rápida comprende una sal seleccionada entre el grupo que consiste en:

â?¢ sales aniónicas orgánicas, tales como dodecilsulfato de sodio o docusato de sodio;

â?¢ polímeros aniónicos, tales como copolímeros (met) acrílicos (por ejemplo Eudragit® S y L) , poliácidos acrílicos reticulados (por ejemplo, Carbopol) , carboximetilcelulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa reticulada y sus derivados y otros polisacáridos (por ejemplo, alginato, xantana o goma arábiga) , alginato (sulfonato) propilenglicol;

â?¢ sales monovalentes o polivalentes, tales como glucuronatos, citratos, acetatos, carbonatos, gluconatos, succinatos, fosfatos, glicerofosfatos, lactatos, trisilicatos, fumaratos, adipatos, benzoatos, salicilatos, tartratos, sulfonamidas, acesulfames;

â?¢ ácidos grasos saponificados, tales como las sales de ácido acético, ácido succínico, ácido cítrico, ácido 5 esteárico, ácido palmítico, y gliceril monooleatos autoemulsionantes;

â?¢ poliaminoácidos, proteínas o péptidos, tales como albúminas, caseínas, globulinas y enzimas;

â?¢ y mezclas de los mismos.

9. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el agente de inactivación rápida comprende una sal seleccionada entre el grupo que consiste en:

â?¢ sales catiónicas metálicas, por ejemplo de Ca, Fe, Mg, Zn, en forma de acesulfames, acetatos, adipatos, benzoatos, carbonatos, cloruros, citratos, fluoruros, fumaratos, gluconatos, glucuronatos, glicerofosfatos, hidróxidos, yodatos, yoduros, lactatos, óxidos, fosfatos, trisilicatos, fosfatos, salicilatos, succinatos, sulfonamidas y sales tartrato;

â?¢ sales catiónicas orgánicas, tales como sales de amonio cuaternario, en particular bromuro de trimetil tetradecil amonio o cloruro de benzetonio;

â?¢ polímeros catiónicos, tales como quitosán y

â?¢ copolímeros (met) acrílicos;

â?¢ poliaminoácidos, proteínas o péptidos;

â?¢ y mezclas de los mismos.

10. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el agente de inactivación rápida es una resina de intercambio iónico. 25

11. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el agente de inactivación rápida se selecciona entre el grupo que consiste en:

- sales orgánicas aniónicas, tales como dodecilsulfato de sodio o docusato de sodio; -sales orgánicas catiónicas, tales como sales de amonio cuaternario, en particular bromuro de trimetil tetradecil amonio o cloruro de benzetonio; -resinas de intercambio catiónico de ácido fuerte, o resinas de intercambio aniónico de álcali fuerte, dependiendo de la polaridad del principio activo.

12. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, donde dicha resina se deriva de un copolímero de estireno-divinilbenceno sulfonado.

13. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las micropartículas de dicho agente de inactivación rápida son micropartículas de liberación modificada.

14. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dichas micropartículas del principio activo analgésico y dichas micropartículas del agente de inactivación rápida tienen la misma distribución de tamaños, la misma densidad y por tanto no son separables mediante tamizado.

15. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente contra el uso incorrecto que comprende un agente anti-trituración, un agente de viscosidad o una de sus mezclas.

16. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde dicho agente contra el uso incorrecto adicional se localiza:

â?¢ en micropartículas que contienen dicho agente contra el uso incorrecto, y/o

â?¢ en una matriz que contiene dicho principio activo analgésico, y/o

â?¢ en un revestimiento de micropartículas que contiene dicho principio activo analgésico, y/o 55 â?¢ en un sobrerrevestimiento parcial o total de dicha forma farmacéutica, y/o â?¢ exento de dicha forma farmacéutica.

17. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dichas micropartículas para la liberación modificada de dicho principio activo analgésico tienen un diámetro menor de o igual a 1.000 μm.

18. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho principio activo analgésico comprende una sal de un principio activo opiáceo.

19. La forma farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde: el principio activo analgésico es oxicodona.

20. Uso de una combinación de -una primera población de micropartículas para la liberación modificada de un principio activo analgésico, comprendiendo cada micropartícula individualmente un núcleo y un revestimiento sobre dicho núcleo, donde el núcleo comprende al menos una sal de un principio activo analgésico y el revestimiento controla la liberación modificada de dicho principio activo, y de -una segunda población de micropartículas que contiene un agente de inactivación rápida farmacéuticamente aceptable que induce la complejación de dicho principio activo analgésico con dicho agente de inactivación rápida en al menos un disolvente seleccionado entre el grupo de sistemas acuosos y sistemas de disolventes acuosos, tales como mezclas de agua-etanol, alcohol, bebidas alcohólicas, bebidas carbonatadas, vinagre, y/o peróxido de hidrógeno, y sus mezclas, para evitar la extracción inadecuada in vitro de dicha al menos una sal de al menos un principio activo analgésico procedente de dicha forma farmacéutica oral sólida.