COMPOSICION QUE COMPRENDE IL-1RA COMO INHIBIDOR DE INTERLEUCINA 1 E HIALURONANO COMO POLIMERO DE LIBERACION CONTROLADA.

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE (A) UNA CANTIDAD EFECTIVA DE POLIMERO DE LIBERACION CONTROLADA Y (B) UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN IL-1RA.

DICHA COMPOSICION MUESTRA UN EFECTO TERAPEUTICO SOBRE LA INFLAMACION Y ES UTIL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS MEDIADAS POR IL-1, PARTICULARMENTE ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES

Composición que comprende IL-1ra como inhibidor de interleucina-1 e hialuronano como polímero de liberación controlada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la inflamación. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición para el propósito de prevenir o tratar enfermedades inflamatorias.

Antecedentes de la invención

La inflamación es la reacción de defensa del cuerpo a lesiones tales como las causadas por lesión mecánica, infección o estimulación antigénica. Una reacción inflamatoria se puede expresar de forma patológica cuando la inflamación se induce por un estímulo inapropiado tal como un autoantígeno, se expresa de una manera exagerada o persiste bastante después de la eliminación de los agentes lesivos.

Aunque la etiología de la inflamación está mal comprendida, recientemente se ha obtenido considerable información con respecto a los aspectos moleculares de la inflamación. Esta investigación ha conducido a la identificación de ciertas citocinas que se piensa que ocupan un papel destacado en la mediación de inflamación. Las citocinas son proteínas extracelulares que modifican el comportamiento de células, particularmente las células que están en el área inmediata de la síntesis y liberación de citocinas. La interleucina-1 (IL-1) es una de las citocinas inflamatorias más potentes descubiertas hasta ahora y una citocina que se piensa que es un mediador clave en muchas enfermedades y afecciones médicas, denominadas "enfermedades mediadas por interleucina-1". La IL-1, que se fabrica (aunque no exclusivamente) por células del linaje de macrófagos/monocitos, se puede producir en dos formas: IL-1 alfa (IL-1a) e IL-1 beta (IL-1 ß).

Se considera que una enfermedad o afección médica es una "enfermedad mediada por interleucina-1" si la enfermedad o afección médica espontánea o experimental está asociada con niveles elevados de IL-1 en fluidos corporales o tejidos o si las células o tejidos tomados del cuerpo producen niveles elevados de IL-1 en cultivo. En muchos casos, tales enfermedades mediadas por interleucina-1 también se reconocen por las siguientes dos condiciones adicionales: (1) los hallazgos patológicos asociados con la enfermedad o afección médica se pueden imitar experimentalmente en animales por la administración de IL-1; y (2) la patología inducida en modelos animales experimentales de la enfermedad o afección médica se puede inhibir o suprimir por tratamiento con agentes que inhiben la acción de IL-1. En la mayoría de las enfermedades mediadas por interleucina-1 al menos se cumplen dos de las tres condiciones y en muchas enfermedades mediadas por interleucina-1, se cumplen las tres condiciones. Una lista no exclusiva de enfermedades inflamatorias mediadas por interleucina-1 (IL-1) agudas y crónicas incluye, pero sin limitación, las siguientes: pancreatitis aguda; ALS, enfermedad de Alzheimer; caquexia/anorexia, asma, aterosclerosis, síndrome de fatiga crónica, fiebre, diabetes (por ejemplo, diabetes por insulina); glomerulonefritis; rechazo de injerto frente a hospedador; choque hemorrágico; hiperalgesia, enfermedad inflamatoria del intestino, afecciones inflamatorias de una articulación, incluyendo osteoartritis, artritis psoriásica y artritis reumatoide; lesión isquémica, incluyendo isquemia cerebral (por ejemplo, lesión cerebral como resultado de traumatismo, epilepsia, hemorragia o ictus, cada uno de los cuales puede conducir a neurodegeneración); enfermedades pulmonares (por ejemplo, ARDS); mieloma múltiple, esclerosis múltiple; leucemias mielógenas (por ejemplo, AML y CML) y otras; miopatías (por ejemplo, metabolismo de proteína de músculo, especialmente en septicemia); osteoporosis, enfermedad de Parkinson, dolor; parto prematuro; psoriasis, lesión por reperfusión, choque séptico, efectos secundarios de radioterapia, enfermedad de la articulación mandibular temporal, metástasis tumoral; o una afección inflamatoria que se produce por distensión, esguince, lesión de cartílago, traumatismo, cirugía ortopédica, infección u otros procesos patológicos.

Las afecciones inflamatorias de una articulación son enfermedades de articulación crónicas que afectan y discapacitan, hasta grados variables, a millones de personas por todo el mundo. La artritis reumatoide es una enfermedad de las uniones articulares en la que el cartílago y el hueso se erosionan lentamente por un tejido conectivo proliferativo, invasivo denominado pannus, que procede de la membrana sinovial. La enfermedad puede implicar estructuras peri-articulares tales como bolsas, vainas del tendón y tendones así como tejidos extra-articulares tales como el subcutis, sistema cardiovascular, pulmones, bazo, ganglios linfáticos, músculos esqueléticos, sistema nervioso (central y periférico) y ojos (Silberberg (1985), Anderson's Pathology, Kissane (ed.), II: 1828). La osteoartritis es una enfermedad articular común caracterizada por cambios degenerativos en el cartílago articular y proliferación reactiva de hueso y cartílago alrededor de la articulación. La osteoartritis es un proceso activo mediado por células que puede producirse como resultado de la respuesta inapropiada de condrocitos a estímulos catabólicos y anabólicos. Los cambios en algunas moléculas de matriz del cartílago articular tienen lugar de forma descrita en osteoartritis temprana (Thonar et al. (1993), Rheumatic disease clinics of North America, Moskowitz (ed.), 19: 635-657 y Shinmei et al. (1992), Arthritis Rheum., 35: 1304-1308).

Se piensa que la artritis reumatoide se produce como resultado de la presentación de un antígeno pertinente a un hospedador inmunogénicamente susceptible. Los antígenos que potencialmente podrían iniciar una respuesta inmune que produjera artritis reumatoide pueden ser endógenos o exógenos. Los posibles antígenos endógenos incluyen colágeno, mucopolisacáridos y factores reumatoides. Los antígenos exógenos incluyen micoplasmas, micobacterias, espiroquetas y virus. Los productos secundarios de la reacción inmune inflaman la sinovia (es decir, prostaglandinas y radicales de oxígeno) y desencadenan cambios articulares destructivos (es decir, colagenasa).

Existe un amplio espectro de gravedad de enfermedad, pero muchos pacientes desarrollan un ciclo de recidivas y remisiones intermitentes con un patrón global de destrucción y deformidad articular progresiva lentamente. Las manifestaciones clínicas pueden incluir poliartritis simétrica de articulaciones periféricas con dolor, dolor a la exploración, hinchamiento y pérdida de función de articulaciones afectadas; rigidez matutina; y pérdida de cartílago, erosión de materia ósea y subluxación de articulaciones después de inflamación persistente. Las manifestaciones extra-articulares incluyen nódulos reumatoides, vasculitis reumatoide, inflamaciones pleuropulmonares, escleritis, síndrome seco, síndrome de Felty (esplenomegalia y neutropenia), osteoporosis y pérdida de peso (Katz (1985), Am. J. Med., 79: 24 y Krane y Simon (1986), Advances in Rheumatology, Synderman (ed.), 70 (2): 263-284). Las manifestaciones clínicas dan como resultado un alto grado de morbilidad que da como resultado una vida diaria alterada del paciente.

La implicación de interleucina-1 en artritis se ha implicado por dos líneas de pruebas distintas. En primer lugar, se han observado niveles aumentados de interleucina-1 y del ARNm que la codifica en el tejido sinovial y el fluido de articulaciones artríticas. Véase, por ejemplo, Buchan et al., "Third Annual General Meeting of the British Society for Rheumatology", Londres, Inglaterra, noviembre 19-21, 1988, J. Rheumatol., 25(2); Fontana et al. (1982), Rheumatology Int., 2: 49-53; y Duff et al. (1988), Monokines and Other Non-Lymphocytic Cytokines, M. Powanda et al. (eds), págs. 387-392 (Alan R. Liss, Inc.).

En segundo lugar, se ha demostrado en numerosas ocasiones que la administración de interleucina-1 a tejido articular sano da como resultado la erosión de cartílago y hueso. En un experimento, se demostró que las inyecciones intra-articulares de IL-1 en conejos provoca destrucción de cartílago in vivo (Pettipher et al. (1986), Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 83, 8749-8753). En otros estudios, se demostró que IL-1 provoca la degradación tanto de cartílago como de hueso en explantes tisulares (Saklatavala et al. (1987), Development of Diseases of Cartilage and Bone Matrix, Sen and Thornhill (eds.), págs. 291-298 (Alan R. Liss, Inc.) y Stashenko et al. (1987), The American Association of Immunologists, 183: 1464-1468). Una teoría aceptada generalmente que...

1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de hialuronano o una sal del mismo y un antagonista de receptor de IL-1 (IL-1ra).

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el hialuronano es

(i) ácido hialurónico;

(ii) hialuronato sódico; o

(iii) hilano.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho IL-1ra está

(i) glucosilado; o

(ii) no glucosilado.

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho IL-1ra se produce mediante métodos de ADN recombinante.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que IL-1ra está fusionado con todo o parte de un dominio constante de una cadena pesada o ligera de inmunoglobulina humana en el extremo carboxi.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el hialuronano está presente en un intervalo de 0,1-5% p/v.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la concentración de IL-1ra está presente en un intervalo de 0,1-200 mg/ml.

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el hialuronano está presente en el intervalo del 0,1-5% p/v y el IL-1ra está presente en el intervalo de 0,1-200 mg/ml.

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un fármaco anti-inflamatorio.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que dicho fármaco anti-inflamatorio se selecciona entre fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides o fármacos antirreumáticos de actuación lenta (SAARD).

11. Uso de la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente aquejado con una enfermedad articular inflamatoria, esclerosis múltiple, leucemia, lesión isquémica o lesión por reperfusión.

12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso para tratar un paciente aquejado de una enfermedad articular inflamatoria, esclerosis múltiple, leucemia, lesión isquémica o lesión por reperfusión.

13. El uso de la reivindicación 11 o la composición farmacéutica de la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad articular inflamatoria se selecciona entre artritis reumatoide, osteoartritis y otras afecciones inflamatorias que se producen por distensión, esguince, traumatismo, infección, lesión de cartílago o cirugía ortopédica.

14. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en el que dicha composición farmacéutica se administra por vía intra-articular.