Composición farmacéutica que comprende uno o más de los derivados de N-aciletanolamina seleccionados entre N-palmitoiletanolamina,

N-(2-hidroxietil)-lauroilamida, N,N''-bis(2-hidroxietil)nonandiamida, N,N''-bis(2-hidroxietil)-2-dodecendiamida, N,N-bis(2-hidroxietil)-lauroilamida y uno o más de los hidroxiestilbenos seleccionados entre resveratrol y los glicósidos de resveratrol

Composición farmacéutica para el tratamiento de patologías provocadas por la respuesta general del sistema inmunitario.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende amidas de ácidos mono y dicarboxílicos e hidroxiestilbenos para el tratamiento de patologías provocadas, sostenidas y/o caracterizadas por una respuesta general anómala del sistema inmunitario, tanto en seres humanos como animales.

Estado de la técnica

La bibliografía está repleta de pruebas de "interferencia" directa entre la población celular que consiste en mastocitos (M) y la población general de linfocitos T activados (ATL).

Las primeras pruebas de la interacción entre células M y ATL comenzaron a surgir al final de los 90, de un grupo israelita de investigación en inmunología. En una interesante publicación, los autores concluyen planteando la hipótesis que la interacción "células T-mastocitos" puede ser bidireccional y representar una fase reguladora y/o moduladora importante de la respuesta inmunitaria general (Mekori YA et al. J. Allergy Clin. Immunol. septiembre de 1999; 104: 517-23). En 2002 se mostró por primera vez una interacción directa entre los dos linajes celulares; los mediadores de mastocitos que se originan de la desgranulación de células M humanas pueden aumentar la producción de interferón-y mediante linfocitos T CD8+ y CD4+ (Francina L. de Pater-Huijsen et al. - Immunology mayo de 2002; 106: 11-19). Esta fascinante hipótesis, reiterada en una "revisión" publicada en Nature Immunology en febrero de 2005 (Galli S. et al. - Nature Immunology febrero de 2005; 6(2): 135-42), se confirma en la bibliografía, en abril de 2005 cuando el mismo grupo, al que pertenece Stephen Galli, muestra la importancia del TNF desgranulado procedente de células M sobre la activación de linfocitos T (Nakae S. et al. - Proc. Natl. Acad. Sci. USA abril de 2005; 102(18): 6467-72); los autores concluyen reivindicando la identificación de un mecanismo múltiple por medio del cual los mastocitos pueden influir en la proliferación y producción de citocinas a partir de linfocitos T. La "interferencia" directa entre mastocitos y linfocitos T sólo se confirmó y discutió claramente en octubre de 2005 (Salamon P. et al. - Allergy octubre de 2005; 60(10): 1316-9) y se demostró su papel en los procesos inflamatorios mediados por linfocitos T.

Actualmente, las enfermedades caracterizadas por una respuesta inmunitaria anómala se tratan mediante la administración de fármacos apropiados que modulan exclusivamente la actividad de los linfocitos.

La posibilidad de modular la respuesta inmunitaria general modulando simultáneamente los mastocitos y linfocitos T activados nunca se ha propuesto ni descrito.

Por tanto, la idea subyacente detrás de la presente invención es la de modular la respuesta inmunitaria general del organismo modulando simultáneamente la reactividad de los mastocitos (M) (entendida como la respuesta de desgranulación diferencial de los mismos) y la respuesta funcional y a las citocinas de los linfocitos T activados (ATL).

Dicha modulación simultánea puede obtenerse a través del uso de una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1.

Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende amidas de ácidos mono y dicarboxílicos y polifenoles que pertenecen a la familia de los hidroxiestilbenos, y que puede usarse para el tratamiento de enfermedades inmunoinflamatorias provocadas, sostenidas y/o caracterizadas por respuestas inmunitarias generales anómalas, tanto en seres humanos como animales.

En particular, tales enfermedades son las provocadas por estímulos antigénicos exógenos (los denominados estímulos "no propios"). Éstas incluyen, rinitis alérgica, asma bronquial, alveolitis alérgica, urticaria, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, conjuntivitis y anafilaxia. Aproximadamente el 10% de la población mundial padece trastornos alérgicos, con un predominio global en los países industrializados, con picos del 15% en subpoblaciones (dermatitis atópica del lactante).

Otros tipos de trastornos incluyen los provocados por estímulos antigénicos endógenos (los denominados estímulos "propios"), definidos normalmente como trastornos autoinmunitarios, caracterizados por hipersensibilidad hacia los componentes del organismo. Éstos incluyen esclerosis múltiple, psoriasis, pénfigo ampolloso, urticaria pigmentosa, esclerodermia sistémica, uveítis, pénfigo ocular cicatricial, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y artritis psoriásica. Las enfermedades autoinmunitarias observadas con la mayor frecuencia afectan a no menos del 5% de la población mundial.

Los trastornos caracterizados y/o sostenidos por inflamación neuroinmunogénica (en la práctica casi todas las enfermedades inflamatorias) son trastornos específicos de órganos tales como cistitis intersticial en seres humanos y en gatos, prostatitis, artrosis en seres humanos y en perros, numerosas neuropatías autónomas y somáticas, vulvovaginitis, vestibulitis vulvar, infecciones virales de la vagina y el cuello uterino, mucositis oral, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis geriátrica (caracterizada por una sintomatología característica tal como sequedad, disqueratosis, picor, lesiones epidérmicas, etc.), dermatitis por radiación (del sol, de radioterapia en pacientes con cáncer, etc.) y muchos otros. Las estimaciones epidemiológicas consideran que la incidencia de tales enfermedades no es inferior al 40% de la población, y que aumenta rápidamente debido al aumento del tiempo de vida global en promedio y, en el campo de la medicina veterinaria, considerando la creciente atención que se presta a los animales domésticos. La composición farmacéutica de la invención comprende uno o más de los derivados de N-aciletanolamina seleccionados entre N-palmitoiletanolamina, N-(2-hidroxietil)-lauroilamida, N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida, N,N'-bis(2-hidroxietil)-2-dodecendiamida, N,N-bis(2-hidroxietil)-lauroilamida y uno o más de los hidroxiestilbenos seleccionados entre resveratrol y los glicósidos de resveratrol. Los hidroxiestilbenos pueden estar en las formas isoméricas tanto trans como cis.

La síntesis de los derivados de N-aciletanolamina y los hidroxiestilbenos de la invención se conoce bien en la técnica y se muestra a modo de ejemplo, por ejemplo, en el documento EP 0 550 006, en la solicitud de patente estadounidense US2004/0014682A1, en el documento US 5.506.224, en el documento US 5.618.842, en el documento EP 0 751 947 y en el documento EP 1 115 392.

Uno o más derivados de N-aciletanolamina y el uno o más hidroxiestilbenos están comprendidos dentro de la composición, respectivamente, en cantidades que oscilan desde 0,0001 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día, preferiblemente desde 0,05 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día para los N-acilderivados de aminoalcoholes, y preferiblemente desde 0,005 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día para los hidroxiestilbenos.

Dichos principios activos, opcionalmente micronizados o micronizados conjuntamente con uno o más excipientes mezclados de manera apropiada, pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, rectal, transdérmica o tópica, o en una forma adaptada para administración mediante inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o de la nariz).

Dichos principios activos mezclados de manera apropiada pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, rectal, transdérmica, tópica sobre la piel y la mucosa, o en una forma adaptada para administración mediante inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o de la nariz).

Las composiciones farmacéuticas para administración oral puede estar, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas (que contienen polvos o mezclas en aceite), excipientes aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o tensioactivos (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse usando métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral puede estar, por ejemplo, en forma de disoluciones, jarabes o suspensiones o pueden estar como productos liofilizados que deben reconstituirse, antes de su uso, con...

1. Composición farmacéutica que comprende uno o más de los derivados de N-aciletanolamina seleccionados entre N-palmitoiletanolamina, N-(2-hidroxietil)-lauroilamida, N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida, N,N'-bis(2-hidroxietil)-2-dodecendiamida, N,N-bis(2-hidroxietil)-lauroilamida y uno o más de los hidroxiestilbenos seleccionados entre resveratrol y los glicósidos de resveratrol.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el resveratrol o los glicósidos de resveratrol son isómeros trans e isómeros cis.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha una o más N-aciletanolaminas se incluyen en cantidades que oscilan desde 0,0001 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día, preferiblemente desde 0,05 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día, y dicho uno o más hidroxiestilbenos se incluyen en cantidades que oscilan desde 0,005 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día.

4. Formulación farmacéutica que comprende la composición según las reivindicaciones 1 a 3, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. Formulación según la reivindicación 4, para aplicación oral, bucal, parenteral, rectal, transdérmica, tópica sobre la piel y la mucosa, para inhalación o insuflación.

6. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicamento.

7. Uso de la composición según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades provocadas, sostenidas y/o caracterizadas por la respuesta general anómala del sistema inmunitario en seres humanos y animales, en el que dichas enfermedades están provocadas por estímulos antigénicos exógenos, preferiblemente: rinitis alérgica, asma bronquial, alveolitis alérgica, urticaria, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, conjuntivitis, anafilaxia; enfermedades provocadas por estímulos antigénicos endógenos (enfermedades autoinmunitarias), preferiblemente esclerosis múltiple, psoriasis, pénfigo ampolloso, urticaria pigmentosa, esclerodermia sistémica, uveítis, pénfigo ocular cicatricial, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica; enfermedades caracterizadas y/o sostenidas por inflamación neuroinmunogénica, preferiblemente cistitis intersticial en seres humanos y en gatos, prostatitis, artrosis en seres humanos y en perros, numerosas neuropatías autónomas y somáticas, vulvovaginitis, infecciones virales de la vagina y el cuello uterino, vestibulitis vulvar, mucositis oral, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis geriátrica, dermatitis inducida por radioterapia o radiación solar.