Una composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de ubidecarenona con dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizada porque se presenta bajo la forma de una emulsión aceite en agua que contiene ubidecarenona solubilizada en la fase aceitosa,

clorhexidina suspendida en un agente tensoactivo no iónico y dexpantenol disuelto en la fase acuosa

Composición farmacéutica que contiene en asociación ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para aplicación cutánea.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, que combina una sustancia con actividad antioxidante, ubidecarenona, con una sustancia que induce cicatrización, dexpantenol, y con una sustancia con actividad antiséptica y desinfectante, clorhexidina o una sal de las mismas, así como también un método para preparar la composición farmacéutica que incluye la dicha asociación y con el respectivo uso para el tratamiento de enfermedades anales, ejemplos de las cuales son fisuras anales (agudas, crónicas y secundarias a otras afecciones clínicas).

Descripción de la técnica antecedente

El conducto anal es, funcionalmente, un área que se extiende desde el anillo ano-rectal hasta el borde del orificio anal. La parte superior está revestida, principalmente, con un epitelio cilíndrico, mientras que el área distal a la línea dentada está recubierta con un epitelio escamoso estratificado, sin glándulas sudoríparas o foliculares (anodermis).

En las sociedades desarrolladas, las enfermedades que afectan el ano y/o el recto presentan índices incrementados de prevalencia e incidencia. Entre las enfermedades que afectan el ano y el recto son importantes en términos de salud pública, las hemorroides (interna externa) y las fisuras anales (fisura anal aguda, fisura anal crónica y fisura anal secundaria a la enfermedad inflamatoria intestinal, cánceres y procesos infecciosos).

La fisura anal es una úlcera en la anodermis, con orientación longitudinal, que se extiende desde el borde del ano a la unión mucocutánea (línea dentada), localizada preferiblemente en la línea media posterior (90-98%). La mayoría de estas fisuras sanan espontáneamente. Sin embargo, una pequeña proporción de estas lesiones no se cura y evoluciona hacia la cronicidad (tradicionalmente definida como la presencia de los síntomas por más de 6 semanas de evolución o, cuando hay dolor con menos duración, en las anterioridades se mencionan otros hechos similares). La terapia para la fisura anal aguda es conservadora, se basa en la recomendación de hábitos de vida local y de higiene (por ejemplo: la dieta con fibras y la actividad física regular), así como la aplicación de los preparados tópicos que contienen diversas combinaciones de analgésicos (lidocaína, tetracaína, cincoína o tetracaína) anti-inflamatorios (hidrocortisona, prednisolona, fluocortona), antisépticos (hexaclorofeno, paminobenzoato etílico), descongestionantes (fenilefrina, dobesilato de calcio). La administración de los preparados tópicos que contienen fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES), corticosteroides o inmunosupresores inducen la inhibición de la síntesis de prostaglandina, síntesis del ADN y la replicación celular, la migración celular (por ejemplo: los queratinocitos) que pueden conducir al retrazo del proceso de reparación (reepitelización, regeneración y cicatrización), así como la atrofia de anodermis adyacentes.

De acuerdo con lo anterior, un método para tratar la fisura anal aguda debería incluir la aplicación de sustancias cuyos mecanismos de acción van ir en contra de las afecciones subyacentes fisiopatológicas, a saber, una sustancia activa con actividad antioxidante potente como ubidecarenona, asociada a una sustancia con efecto inductor de los procesos reparación de mucosas, específicamente, del epitelio (reepitelización), como es el caso de dexpantenol, y una sustancia con actividad antiséptica y desinfectante.

La ubidecarenona, también designada Coenzima Q10 (debido a que presenta una cadena lateral formada por 10 unidades isoprénicas) es una quinolona liposoluble, que participa en la transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial. La ubidecarenona reducida presenta grupos indol una vez este acepta hidrógenos, pero es capaz de oxidar y crear un ambiente reducido cuando se dan estos hidrógenos. La bidecarenona presenta efecto citoprotector de las células del epitelio escamoso y fibroblastos de la anodermis. Esta acción citoprotectora de origina de la inhibición de la peroxidación lípida (estabilización de las membranas celulares) y de la prevención de las lesiones de ocurrencia del ácido desoxirribonucleico celular (ADN). Así, la ubidecarenona presenta un factor muy importante del control de la muerte celular por necrosis y por apoptosis. (Martindale. The Complete Drug Reference, 33rd edition, The Pharmaceutical Press). La aplicación tópica de ubidecarenona tiene un fuerte efecto antieritematógeno (Ciencia Cosmética).

La clorhexidina es un antiséptico y desinfectante de amplio espectro, mientras que el dexpantenol (ácido pantoténico) presenta esencialmente un efecto de regeneración de la membrana mucosa lesionada.

El dexpantenol es un precursor alcohólico estable del ácido pantoténico, que representa la sustancia de actividad biológica. En los tejidos, que incluyen la piel, el dexpantenol se metaboliza rápida y completamente en ácido pantoténico. El ácido pantoténico se involucra en la síntesis de la coenzima A, cumpliendo una función importante en el metabolismo de los carbohidratos, ácidos grasos y proteínas del metabolismo, gliconeogenia, síntesis de hormonas esteroides y porfirinas (Effect of Topically Applied Dexpantenol on Epidermal Barrier Function and Stratum Corneum Hidration. Arzneim.-Forsch./Drug Res 50 (II), 659-663 [2000]; Topical use of dexpantenol in skin disorders. Am. J. Clin. Dermatol. 3 (6): 427-433 [2002]). El dexpantenol actúa como un humectante de hidratación, mejorando el estrato córneo, lo que reduce la pérdida transdérmica de agua y que promociona la elasticidad de la piel. Por otra parte, su actividad de regeneración cutánea resulta de la activación de proliferación de fibroblastos, que es importante en la cicatrización de heridas. El Dexpantenol adicionalmente ayuda a la reepitelización acelerada de la herida tal como su monitoreo mediante la reducción de la pérdida de agua por vía transdérmica y disminución de la sensación de picazón. Se presenta un riesgo reducido de irritación o sensibilidad en la piel (Martindale. The Complete Drug Reference, 33rd edition, The Pharmaceutical Press).

La clorhexidina es una bis-biguanida catiónica, bactericida o bacteriostática contra un amplio espectro de bacterias (Gram-negativas y Gram positivas), fungicida y virucida. Presenta una baja toxicidad en mamíferos. Su mecanismo de acción es la ruptura de la membrana celular, lo que origina la inhibición de crecimiento en la concentración, y la muerte celular. Se ha utilizado en varias condiciones y situaciones clínicas tales como la desinfección prequirúrgica de la piel, superficies con heridas y quemaduras, para lavarse las manos y en la cavidad oral, en la reducción de la acumulación de placa dental en la prevención de ocurrencias de complicaciones después la realización de los procedimientos dentales o úlceras en la boca, así como en la reincidencia de estas lesiones (The Pharmaceutical Codex, 11th edition; The Complete Druq Reference. Martindale. 33rd edition. Pharmaceutical Press). Su uso no se asocia con el aumento en la incidencia de resistencia a los antibióticos. Su aplicación en las heridas abiertas no retrasa el proceso de cicatrización, tal como ocurre, por ejemplo, con povidona.

La fisura anal crónica se caracteriza por la presencia de una úlcera con un margen duro y fibroso, por la posibilidad de observación de las fibras del esfínter anal interno en el fondo de la úlcera y por la ocurrencia de una arruga de la piel en el extremo distal o una papila hipertrófica en el margen próximo.

En la patogenia de la fisura anal crónica se acepta que el proceso patológico inicie con un traumatismo local del cual resulta una herida, un espasmo de esfínter anal interno y una reducción en el flujo sanguíneo en la membrana mucosa anal. Estos dos últimos factores concurren para el inicio de una úlcera persistente. La teoría isquémica apoya el uso de nuevos tratamientos que tienen como objetivo la reducción de la presión en el esfínter anal interno en reposo y por lo tanto mejoran el flujo de sangre en la comisura anal posterior.

Hay tres opciones terapéuticas para la fisura anal crónica: quirúrgica, tópica y la aplicación de la toxina botulínica, cada una presenta ventajas y desventajas (McCallion K, Progress in the understanding y treatment of fisura anal crónica. Postgraduate Medical Journal 2001; 77: 753-758). La terapéutica quirúrgica...

1. Una composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de ubidecarenona con dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizada porque se presenta bajo la forma de una emulsión aceite en agua que contiene ubidecarenona solubilizada en la fase aceitosa, clorhexidina suspendida en un agente tensoactivo no iónico y dexpantenol disuelto en la fase acuosa.

2. Una composición farmacéutica estable y adecuada para aplicación cutánea que comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes tópicos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la ubidecarenona está presente en una concentración entre 0.1% y 15% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 0.5% a 7.5% de la masa de la composición.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el dexpantenol está presente en una concentración entre 1% y 15% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 0.5% a 7.5% de la masa de la composición.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la clorhexidina está presente en una concentración entre 0.1% y 5% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 0.1% a 1% de la masa de la composición.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque los excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de uno o más emolientes, uno o más portadores aceitosos, uno o más agentes de espesamiento, uno o más agentes tensoactivos y uno o más conservantes.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como emoliente, una mezcla de ésteres de alcohol saturados, entre C12 y C18, con ácidos grasos, a saber ácido caprílico y cáprico.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el emoliente está presente en una concentración entre 2.0% y 20.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 5.0% y 10.0% de la masa de la composición.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como un portador aceitoso, una mezcla de hidrocarburos cíclicos y hidrocarburos alifáticos, entre C14 y C18.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el portador aceitoso está presente en una concentración entre 1.0% y 10.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 2.0% y 5.0% de la masa de la composición.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como un agente espesante, una mezcla de alcoholes alifáticos, principalmente alcohol estearílico y alcohol cetílico.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente espesante está presente en una concentración entre 1.0% y 10.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 3.0% y 8.0% de la masa de la composición.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como agentes modificantes de tensión de superficie, tensoactivos no iónicos comprendidos entre ésteres de ácidos grasos con sorbitol polietoxilatado y/o anhídridos de los mismos.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente modificante de tensión de superficie está presente en una concentración entre 1.0% y 10.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 2.0% y 5.0% de la masa de la composición.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque esta contiene como conservantes de parahidroxibenzoato de metilo y/o parahidroxibenzoato de propilo o propilenglicol.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, caracterizada porque se presenta bajo la forma de una emulsión aceite en agua (A/A).

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, caracterizada porque ésta presenta un pH que varía entre 5 y 7.5, más preferiblemente entre 5.5 a 7.5.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, caracterizada porque ésta presenta un valor de viscosidad que varía entre 100 mPas y 20000 mPas, más preferiblemente entre 350 mPas a 5000 mPas, a 25ºC.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque ésta presenta estabilidad fisioquímica durante un periodo mínimo de 2 años.

20. El proceso para preparar una composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de ubidecarenona con dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque ésta comprende las etapas de:

21. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un medicamento.

22. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de fisura anal aguda.

23. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de fisura anal crónica.

24. Una composición farmacéutica estable y adecuada para aplicación cutánea, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19, que contiene la combinación de la reivindicación 1, caracterizada para uso en el tratamiento de fisura anal aguda.

25. Una composición farmacéutica estable y adecuada para aplicación cutánea, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19, que contiene la combinación de la reivindicación 1, caracterizada para uso en el tratamiento de fisura anal crónica.

26. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento estable para el tratamiento de fisura anal aguda.

27. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento estable para el tratamiento de fisura anal crónica.

28. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento estable para la prevención de reincidencia de fisura anal aguda.

29. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 asociada a un modulador de los canales iónicos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de fisura anal crónica.

30. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 asociada a un modulador de los canales iónicos, en la preparación de un medicamento para la prevención de reincidencia de fisura anal crónica.