COMPOSICION FARMACEUTICA ORODISPERSABLE PARA LA ADMINISTRACION ORAL, OROMUCOSAL O SUBLINGUAL DE AGOMELATINA.

Composición farmacéutica sólida orodispersable recubierta de agomelatina caracterizada porque comprende:

- un núcleo central o una capa central que contiene agomelatina y excipientes que permiten la obtención de una formulación orodispersable, - un recubrimiento orodispersable

La presente invención se refiere a una nueva forma farmacéutica

orodispersable sólida recubierta para la administración vía oral, oromucosal o

sublingual de agomelatina.

La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, presenta propiedades farmacológicas interesantes: es un agonista selectivo de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, un antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, en particular, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a diferencias horarias, trastornos del apetito y la obesidad.

20 La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.

En lo que sigue, se entiende por “agomelatina” la agomelatina así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.

25 La agomelatina se puede administrar vía oral en forma de comprimidos de liberación inmediata, que se ingieren con medio vaso de agua. Estos comprimidos de agomelatina son particularmente útiles para el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad, así como del conjunto de patologías vinculadas a un trastorno de los ritmos circadianos.

Diversos estudios farmacocinéticos en seres humanos han demostrado que la biodisponibilidad de la agomelatina por vía oral es escasa en comparación con la vía parenteral y varía para un mismo individuo y entre un individuo y otro.

Además, la escasa biodisponibilidad de la agomelatina así como las variaciones de las concentraciones inter-e intraindividuales han llevado a buscar una nueva formulación que permita solventar estos inconvenientes. Así, se conoce la composición farmacéutica sólida orodispersable de agomelatina descrita en la solicitud de patente EP1427724, que contiene agomelatina y gránulos consistentes en lactosa y almidón secados por co-atomización y comercializados bajo la marca STARLAC®. Esta composición farmacéutica permite obtener comprimidos con muy buena capacidad para disgregarse en la boca, respetando los criterios de orodispersabilidad. Los comprimidos orodispersables permiten liberar el principio activo en la cavidad bucal. La disolución del principio activo en la saliva y a continuación su absorción por las mucosas de la cavidad bucal y su paso rápido a la sangre permiten evitar la degradación presistémica. Así, la biodisponibilidad mejora considerablemente, con variabilidades mucho más pequeñas, y una dosificación rápida del principio activo en la sangre. Para una absorción óptima a través de las mucosas de la cavidad bucal, el comprimido puede colocarse específicamente debajo de la lengua, liberando el principio activo a la altura de la mucosa sublingual, considerada como la mucosa más permeable de la cavidad bucal. Por otra parte, las formas farmacéuticas orodispersables son conocidas por mejorar la respuesta y la comodidad del paciente gracias a su desaparición rápida de la cavidad oral sin necesitad de líquido y sin dificultades para tragar.

Sin embargo, se rápidamente se puso de manifiesto que esta formulación presentaba un inconveniente derivado del principio activo utilizado, la agomelatina, que provoca una pronunciada sensación irritante a la altura de las mucosas de la cavidad bucal. Cuando se dirige específicamente a la vía sublingual, este efecto de picor se exacerba debido a las elevadas concentraciones locales de agomelatina, lo que conlleva una muy escasa aceptación por parte del paciente.

La utilización de compuestos gustativos que responden a los 5 descriptores dulce, salado, ácido, amargo y umami no es susceptible de modificar una percepción dolorosa de tipo irritación, ya que los dos sistemas quimiosensibles responsables de la transmisión del gusto y de la irritación son anatómica y fisiológicamente diferentes (Franck y Rabin, Nose and Throat Journal, 1989, 68, 291-296).

Los medios conocidos por los especialistas en la técnica para ocultar la sensación irritante provocada por un producto destinado a disolverse en la saliva son muy limitados: (i) utilización de anestésicos locales (WO 9915171), (ii) utilización de moléculas capaces de interactuar con los receptores situados en las terminaciones nerviosas responsables de las sensaciones irritantes (Raisinghani y Premkumar, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) desensibilización de las terminaciones nerviosas asegurando al mismo tiempo la liberación programada (en duración y cantidad) de productos irritantes a partir de formas farmacéuticas destinadas a mantenerse en la cavidad bucal durante un tiempo prolongado (US 5762963).

Sin embargo, estas distintas aproximaciones presentan inconvenientes. De hecho, la utilización de anestésicos locales o de moléculas capaces de interactuar con los receptores implicados en la sensación irritante no es satisfactoria, ya que estos compuestos comprenden propiedades farmacológicas intrínsecas no buscadas. Por otra parte, una estrategia basada en la desensibilización no es compatible con la obtención de una composición farmacéutica orodispersable (disgregación in vitro inferior a 3 minutos), es decir que disgrega en la cavidad bucal en menos de 3 minutos, y preferentemente en menos de un minuto.

La solicitante ha puesto a punto ahora una nueva composición farmacéutica que permite paliar el problema irritante del principio activo al mismo tiempo que permite obtener una formulación orodispersable que libera el principio activo por vía sublingual u oromucosal, y sin asociación con un anestésico local u otro compuesto farmacológicamente activo.

En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida compuesta de:

 un núcleo central o una capa central que contiene agomelatina y excipientes que permiten la obtención de una formulación orodispersable,

 un recubrimiento orodispersable.

En particular, la composición farmacéutica según la invención se compone de un núcleo central orodispersable que contiene agomelatina así como de un recubrimiento orodispersable.

Una variante según la invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta de una capa central orodispersable que contiene agomelatina así como de un recubrimiento orodispersable.

Preferentemente, el núcleo central o la capa central de la composición farmacéutica sólida según la invención contiene agomelatina y excipientes que permiten obtener una formulación orodispersable mediante un proceso de compresión utilizando un diluyente, un lubricante y eventualmente un agente de fluencia, así como un agente disgregante. En particular, la formulación orodispersable se obtiene con un diluyente específico de composiciones orodispersables o con un diluyente clásico junto con uno o varios agentes disgregantes. Ventajosamente, el diluyente orodispersable a utilizar se basa en gránulos obtenidos por co-atomización de lactosa y almidón y comercializados bajo la denominación Starlac®, o se compondrá de un poliol atomizado, por ejemplo sorbitol o manitol, o de una mezcla co-atomizada basada en polioles, por ejemplo los excipientes comercializados bajo las denominaciones Partek® o Pharmaburst®.

Se pueden utilizar otros diluyentes eventualmente asociados a disgregantes, siempre que confieran propiedades orodispersables con una dureza suficiente y escasa friabilidad.

El agente lubricante, el agente de fluencia y eventualmente el agente disgregante se seleccionan de entre las clases respectivas de estos diversos excipientes. Preferentemente, el agente lubricante es estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio.

El recubrimiento orodispersable en polvo según la invención se compone preferentemente de un diluyente, un lubricante, eventualmente un agente de fluencia, eventualmente un agente disgregante y eventualmente un agente desensibilizante diluido en el recubrimiento.

Ventajosamente, el...

1. Composición farmacéutica sólida orodispersable recubierta de agomelatina caracterizada porque comprende:

 un núcleo central o una capa central que contiene agomelatina y excipientes que permiten la obtención de una formulación orodispersable,

 un recubrimiento orodispersable.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la agomelatina se obtiene bajo la forma cristalina II.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un núcleo central.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene una capa central.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo o la capa central contiene un diluyente que le confiere propiedades orodispersables.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque el diluyente utilizado en el núcleo central se basa en gránulos obtenidos mediante co-atomización de lactosa y almidón.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo o la capa central contiene un diluyente y un agente disgregante.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento orodispersable contiene un diluyente que le confiere propiedades orodispersables.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el diluyente utilizado en el recubrimiento se basa en gránulos obtenidos por co-atomización de lactosa y almidón.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento orodispersable contiene un agente desensibilizante.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente desensibilizante utilizado es ácido cítrico.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, con respecto al peso total de la composición:

 del 0,02% al 5% en peso de agomelatina,

 del 70% al 99,88% en peso de Starlac® o de Manitol para compresión directa,

 del 0,1% al 3% en peso de estearato de magnesio.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, con respecto al peso total de la composición:

 del 0,02% al 5% en peso de agomelatina,

 del 70% al 99,88% en peso de Starlac® o de Manitol para compresión directa,

 del 0,1% al 3% en peso de estearato de magnesio.

 del 0,5% al 5% en peso de un agente desensibilizante.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende uno o varios lubricantes así como un agente de fluencia y uno o varios edulcorantes.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido con núcleo central.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido de tres capas.

17. Proceso de obtención de la composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizado porque los constituyentes del núcleo se mezclan y luego se comprimen mediante compresión directa, después los constituyentes de la capa de recubrimiento se mezclan y se lleva a cabo el recubrimiento por compresión de la mezcla de polvo obtenida alrededor del núcleo. 18. Utilización de gránulos compuestos de lactosa y almidón secados por coatomización así como de ácido cítrico en la fabricación del recubrimiento de las composiciones sólidas orodispersables con núcleo central o capa central de agomelatina según la reivindicación 1, que se disgregan en la 5 boca en menos de tres minutos y preferentemente en menos de un minuto. 19. Composición farmacéutica sólida orodispersable con núcleo central o capa central de agomelatina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, útil para el tratamiento de la depresión mayor, depresiones 10 estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad, así como del conjunto de patologías vinculadas a un trastorno de los ritmos circadianos.