COMBINACIONES DE AGENTES INMUNOSUPRESORES PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DEL RECHAZO DE INJERTOS.

El uso de una composición farmacéutica combinación de los compuestos inmunosupresores que comprende una - ciclosporina (ciclosporina A),

- ciclofosfamida (Cyp), - sal sódica de ácido micofenólico (MPA-Na), - prednisolona y -metilprednisolona, en la fabricación de un medicamento para suprimir el rechazo de un xenoinjerto de un transgénico de cerdo para hDAF en un receptor humano que se haya sometido y se haya de someter una extracción extracorpórea de al menos los anticuerpos xenorreactivos preformados de su sangre usando una columna 15 inmunoadsorbente que selectivamente adsorbe IgM, IgG e IgA, realizándose de manera preoperatoria y de manera posoperatoria

La presente invención se refiere a ciertas composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden combinaciones de agentes inmunosupresores y particularmente el uso de dichas composiciones para el tratamiento o la prevención del rechazo del xenotrasplante y terapias nuevas para facilitar el trasplante de tejidos u órganos xenogénicos a seres humanos y para promover la supervivencia a largo plazo de dichos tejidos u órganos.

Para que el xenotrasplante presente un tratamiento clínicamente viable para la enfermedad de órganos, es necesario tratar o prevenir eficazmente el rechazo agudo y crónico de los órganos donantes. Los tratamientos eficaces tienen que inhibir las células T, y también el rechazo mediado por células B o mediado por anticuerpos.

No obstante, un problema asociado con compuestos combinados que suprimen las células T así como compuestos que actúan en contra del rechazo mediado por células B o el rechazo mediado por anticuerpos es la interacción farmacocinética potencial e impredecible de los compuestos que pueden influenciar en la toxicidad o la inmunosupresión de la combinación.

El documento US 5 651 968 describe la extracción extracorpórea de anticuerpos preformados para diversos xenoantígenos de carbohidratos identificados y los regímenes de inmunosupresión convencionales usando agentes inmunosupresores tales como ciclosporina, metil prednisolona y azatioprina.

La publicación de Waterworth et al., Life-supporting Pig-to-baboon Heart Xenotrasplantation, The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol, 17, Nº 12, páginas 1201-1207, se refiere a la prevención del rechazo del xenoinjerto hiperagudo por el uso de cerdos donadores transgénicos hDAF y el uso de ciclosporina, metil prednisolona y ciclofosfamida. La inmunoadsorción no se menciona en este documento.

La publicación Leventhal et al., Removal of baboon and human antiporcine IgG and IgM natural antibodies by immunoadsorption, Transplantation 1995, Vol. 5, Nº 2, páginas 294-300, describe la aplicación de la inmunoadsorción Ig-Therabsorb para la extracción de anticuerpos xenorreactivos de la sangre de un receptor y el uso de ciclofosfamida y metil prednisolona como inmunosupresores.

Sorprendentemente, el solicitante ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden una cierta combinación de compuestos inmunosupresores presentan una buena tolerancia mientras que al mismo tiempo presentan una supervivencia prolongada del xenoinjerto de los órganos donantes, pocos episodios de rechazo y un buen funcionamiento del injerto.

La invención proporciona, en un aspecto, un método de tratamiento o prevención del rechazo de los xenoinjertos que comprende la administración de al menos dos compuestos inmunosupresores seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en (a) inhibidores de la transcripción de IL-2 y (b) compuestos inmunosupresores que inmunosuprimen el rechazo de xenoinjertos mediado por células B o mediado por anticuerpos.

Tal y como se usa en el presente documento, incluyendo las reivindicaciones, las combinaciones de los agentes inmunosupresores cubren la administración de los agentes para uso simultáneo, separado o secuencial. De esa manera, por ejemplo, pueden estar en un paquete o en un blíster.

El término "inhibidor de la transcripción de IL-2" se refiere a compuestos inmunosupresores cuya actividad inmunosupresora deriva principalmente o de manera significativa de su inhibición directa o indirecta de la transcripción del gen de IL-2, por ejemplo, corticoesteroides, ascomicinas y ciclosporinas, FK506 y sus diversos derivados y análogos.

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un endecapéptido cíclico inmunosupresor. Su estructura se describe, por ejemplo, en el Merck Index, 11ª edición; Merck & Co. Inc., Rahway, Nueva Jersey, Estados Unidos (1989) bajo la enumeración 2759. Las formulaciones de ciclosporina están disponibles en el mercado con la marca comercial SANDIMMUN o SANDIMMUNE y una formulación preconcentrada de microemulsión de ciclosporina se comercializa con la marca NEORAL u OPTORAL.

Los compuestos inmunosupresores que inmunosuprimen el rechazo mediado por células B o mediado por anticuerpos de xenoinjertos incluyen rapamicina y/o derivados de la misma incluyendo 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina o análogos de la miriocina tales como 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol o ácido micofenólico (MPA) o sales farmacéuticamente

aceptables de los mismos o ciclofosfamida.

La sal sódica de MPA se conoce y se describe en la solicitud de patente de Nº de publicación WO 97/38689. Aún más preferida es una sal sódica de MPA en forma de una formulación como se describe en el documento US

6.025.391.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención actúan de manera sinérgica, es decir, el efecto inmunosupresor de la combinación de los compuestos es mayor que el aditivo. Esto tienen la ventaja de que pueden usarse dosis relativamente bajas de cada compuesto en las composiciones farmacéuticas. La sinergia se puede calcular de acuerdo con el método descrito en Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. (1977) 28:1.

Las indicaciones para las que las composiciones farmacéuticas son útiles son condiciones asociadas con, u ocasionales a, el rechazo del trasplante, por ejemplo el tratamiento (incluyendo la mejora, reducción, eliminación o cura de la etiología o los síntomas) o la prevención (incluyendo la restricción sustancial o completa, la profilaxis o la evasión) del rechazo del xenoinjerto, incluyendo el rechazo agudo y el crónico de un órgano cuando el donante del órgano es de una especie diferente a la del receptor, muy especialmente un rechazo mediado por células B o un rechazo mediado por anticuerpos.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos seleccionados de un grupo constituido por (a) un inhibidor de transcripción de IL-2 y (b) compuestos inmunosupresores que inmunosuprimen rechazos de los xenoinjertos mediados por células B y mediados por anticuerpos, en el tratamiento de una afección descrita anteriormente en el presente documento.

Más particularmente la invención proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende una composición de los compuestos inmunosupresores -ciclosporina (ciclosporina A), -ciclofosfamida (Cyp), -la sal sódica de ácido micofenólico (MPA-Na), -prednisolona

y -metilprednisolona, en la fabricación de un medicamento para suprimir el rechazo de un xenoinjerto de un transgénico de cerdo para hDAF en un receptor humano que se haya sometido y haya de someterse a una extracción extracorpórea de al menos anticuerpos xenorreactivos preformados de su sangre usando una columna inmunoadsorbente que adsorbe de manera selectiva IgM, IgG e IgA realizándose de manera preoperatoria y de manera posoperatoria.

En el presente documento, también, se describe un kit de partes que comprende la composición farmacéutica tal como se usa.

Las dosificaciones de los compuestos variarán dependiendo del individuo a tratarse, la vía de administración y la naturaleza y severidad de la afección a tratarse. Por ejemplo, en la prevención o en el tratamiento del rechazo del xenoinjerto, puede administrarse de manera adecuada una dosis inicial de aproximadamente 2 a 3 veces la dosis de mantenimiento aproximadamente de 4 a 12 horas antes del trasplante, seguida por una dosificación diaria de 2 a 3 veces la dosificación de mantenimiento de una a dos semanas, antes de disminuir de manera gradual la dosis a una tasa de aproximadamente el 5% por semana para alcanzar la dosis de mantenimiento.

La dosificación exacta de cada compuesto puede determinarse considerando los niveles de sangre terapéuticos particulares requeridos por cada compuesto. De esa manera, a través de una selección juiciosa de la dosificación de cada compuesto, sorprendentemente se ha descubierto que pueden formarse las composiciones farmacéuticas que son toleradas y que presentan una acción sinérgica en la supresión inmune.

En consecuencia, en otro aspecto de la invención se proporcionan unas composiciones farmacéuticas que comprenden (a) un inhibidor de transcripción de IL-2, en particular ciclosporina, que puede dispensarse a un paciente a una dosificación de manera que la concentración mínima en sangre a las 16 horas es por ejemplo hasta 1500 ng por...

1. El uso de una composición farmacéutica combinación de los compuestos inmunosupresores -ciclosporina (ciclosporina A), -ciclofosfamida (Cyp), -sal sódica de ácido micofenólico (MPA-Na), -prednisolona y

10 -metilprednisolona,

que comprende una

en la fabricación de un medicamento para suprimir el rechazo de un xenoinjerto de un transgénico de cerdo para hDAF en un receptor humano que se haya sometido y se haya de someter una extracción extracorpórea de al menos los anticuerpos xenorreactivos preformados de su sangre usando una columna inmunoadsorbente que selectivamente adsorbe IgM, IgG e IgA, realizándose de manera preoperatoria y de manera posoperatoria.