COMBINACION DE UN ANALOGO DE MOSTAZA NITROGENADA Y DE IMATINIB PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA.

Una combinación para el uso simultáneo, por separado o secuencial,

que comprende (a) un análogo de mostaza nitrogenada seleccionado de clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo y (b) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2ilamino)fenil]-benzamida que tiene la siguiente fórmula **(Ver fórmula)**en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable

5 La invención se relaciona con una combinación que comprende (a) un análogo de mostaza nitrogenada seleccionado de clornafazina, estramustina, mecloretamina, óxido de clorhidrato de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida o mostaza de uracilo y (b) 4(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida (en lo sucesivo: "Compuesto I"); una composición farmacéutica que comprende dicha combinación y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, por separado

o secuencial, en particular para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (CLL); el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de CLL; un producto o empaque comercial que comprende dicha combinación; y con un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un humano.

15 Adicionalmente, esta invención se relaciona con el uso de una combinación para uso simultáneo, por separado o secuencial que comprende, (a) un análogo de mostaza nitrogenada seleccionado de clorambucil, clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo y (b) 4(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

en la cual los ingredientes activos (a) y (b), están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y en donde (a) y (b) están presentes en una cantidad efectiva terapéuticamente en forma conjunta, para la preparación de un medicamento para el

25 tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, particularmente para el tratamiento de la leucemia, que es una leucemia linfocítica crónica resistente al clorambucil. La leucemia linfocítica crónica (CLL), es la forma más frecuente de leucemia en adultos que representa el 25% de todas las leucemias (aproximadamente 10.000 nuevos casos de CLL anualmente en los Estados Unidos (EE. UU.)). En los EE. UU., 95% de los casos de CLL son la leucemia fenotipo de las células B. Aproximadamente el 50% de los pacientes con CLL, son asintomáticos en el diagnóstico. La etapa de la enfermedad se correlaciona con el pronóstico; etapa O que tiene una supervivencia media de >10 años mientras la etapa I-II tiene una supervivencia media de 7 años. El tratamiento usualmente se inicia cuando los pacientes son sintomáticos.

Existen dos grupos principales de los fármacos utilizados en el tratamiento de CLL: (1) los 35 agentes alquilantes como clorambucil (CLB) o ciclofosfamida y (2) análogos de la purina como la fludarabina. Estos agentes producen respuestas en el 60-75% de los pacientes.

2 Recientes pruebas aleatorizadas probaron una proporción de respuesta más alta para la fludarabina en comparación con CLB pero ninguna diferencia en la supervivencia. Cualquier agente es aceptable como terapia de primera línea en CLL. Otros agentes son disponibles para la terapia. Eventualmente, todos los pacientes se vuelven resistentes a los fármacos. No existe una terapia capaz 5 de curar esta enfermedad (Kalil, N. and Cheson, B.D. The Oncologist 4:352-369, 1999). Virchis et al (Blood, Vol. 96, no 11 part 1, page 82a, November 2000) revela la combinación del clorambucil y el compuesto (b) (STI571) que se aplica a la células CLL obtenidas a partir de 9 pacientes con CLL. Se afirma que “En 8/9 muestras, la adición de ST1571 10 micro molar, un inhibidor selectivo de la proteína c-Abl tirosina quinasa, inhibe la apoptosis inducida por el 10 clorambucil en una media del 23 % (rango 4-50%)”. El clorambucil se administra a pacientes con CLL con el objetivo de inducir la apoptosis en la célula de CLL. Como en casi todas las muestras analizadas el efecto deseado del clorambucil fue inhibido por STI571, Virchis F. et al constituye una clara enseñanza para que alguien de habilidad en el oficio evite la administración combinada de STI571 y el clorambucil en pacientes con CLL. 15 WO 03094904 revela la combinación del clorambucil y el compuesto (b), las composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación y el uso de la combinación para el tratamiento de la insuficiencia del injerto que resulta de la hiperplasia neointimal. No hay enseñanza del uso de la combinación para el tratamiento de CLL. Ugo et al (Bulletin Du Cancer, Vol 89, no.1, pages 75-88, 2002), revela que la combinación 20 de STI571 con quimioterapia parece ser el futuro para el tratamiento de CML. De Witte et al, revelan el uso del clorambucil para el tratamiento de CLL. Esta además revela el uso de STI571 en combinación con quimioterapia para el tratamiento de ALL. Soubeyran (Oncologie, (2002) 4:373375), revela el uso del clorambucil para el tratamiento de CLL. Esta además presenta STI571 como el fármaco del futuro para el tratamiento del lifoproliferaciones crónicas. Sin embargo ninguna de las 25 publicaciones mencionadas revela la combinación reivindicada, ni proporcionan la motivación o expectativa razonable de éxito para utilizar la combinación reivindicada en el tratamiento de la CLL. El patrón de combinación (b) Compuesto I es la 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

30 Este se puede preparar y administrar como se describe en WO 99/03854. La sal de adición de ácido monometanosulfónico del Compuesto I (en lo sucesivo "Sal I") y una forma de cristal preferida de esta, se describen en WO 99/03854 publicada el 28 de enero, 1999. La estructura de los agentes activos citados se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o a partir de bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales, por ejemplo IMS World Publications. El contenido correspondiente del mismo se incorpora aquí por referencia. Cualquier experto en el oficio está completamente habilitado, basándose en estas referencias, para la fabricación y prueba de las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos estándar de prueba, tanto in vitro como in vivo. Se entenderá que las referencias a los patrones de combinación (a) y (b) se entenderá que también incluyen sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables. Si el patrón de combinación tiene al menos un grupo básico, puede formar sales de adición de ácido. El patrón de combinación que tiene un grupo ácido, por ejemplo COOH, también puede formar sales con bases. El patrón de combinación (a) o (b) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, también se puede utilizar en la forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para la cristalización. La 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino) fenil]-benzamida, i.e. patrón de combinación (b), preferiblemente se utiliza en la presente invención en la forma de su sal monometanosulfonato, por ejemplo la forma beta cristal de la sal monometanosulfonato.

El compuesto I, se utiliza como un tratamiento de primera línea de la leucemia mielógena crónica (CML) y la leucemia linfoblástica aguda (ALL) de cromosoma Filadelfia positivo. Virtualmente, todos los casos de CML expresan una quinasa c-able, activa constitutivamente como una consecuencia de la translocación t(9, 22) (q34, 11). En contraste, en pacientes con CLL, las translocaciones BCR/ABL no han sido reportadas. Inesperadamente, se ha encontrado que el efecto anti-proliferativo en células a partir de pacientes con leucemia linfocítica crónica de una combinación que comprende un análogo de mostaza nitrogenada, especialmente, clorambucil y el Compuesto I es mayor del efecto máximo que se pueda lograr con cualquier tipo de ingrediente solo.

La presente invención reporta, que una combinación que comprende un análogo de mostaza nitrogenada seleccionado de clorambucil, clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida o mostaza de uracilo, particularmente clorambucil (CLB) y el Compuesto I, pueden producir un efecto terapéutico que es mayor de aquel obtenido mediante la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de, ya sea un único análogo de mostaza nitrogenada, en particular clorambucil o el Compuesto I único.

La presente invención se refiere a una combinación para uso simultáneo, por separado o secuencial, como una preparación combinada o una combinación fija farmacéutica, que comprende (a) un análogo de mostaza nitrogenada y (b) el Compuesto...

1. Una combinación para el uso simultáneo, por separado o secuencial, que comprende (a) un análogo de mostaza nitrogenada seleccionado de clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo y (b) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2ilamino)fenil]-benzamida que tiene la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, la cual es una composición farmacéutica combinada fija.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde (a) y (b) están presentes en una cantidad efectiva terapéuticamente en forma conjunta, para su uso como un medicamento.

4. La combinación para uso simultáneo, por separado o secuencial, de acuerdo con la 15 reivindicación 3 en donde (a) y (b) están presentes en cantidades sinérgicamente efectivas.

5. Uso de una combinación para el uso simultáneo, por separado o secuencial que comprende

(a) un análogo de mostaza nitrogenada seleccionado de clorambucil, clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo y (b) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y en donde (a) y (b) están presentes en una cantidad efectiva terapéuticamente en forma conjunta, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica.

6. El uso de una combinación de acuerdo con la reivindicación 5, la cual es una composición farmacéutica combinada fija.

7. El uso de una combinación de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde (a) y (b) están presentes en cantidades sinérgicamente efectivas.

8. El uso de una combinación de acuerdo con la reivindicación 5, 6 o 7, en donde el análogo de mostaza nitrogenada es el clorambucil.

5 9. El uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en donde dicha leucemia es una leucemia linfocítica crónica resistente al clorambucil.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad, la cual es efectiva terapéuticamente en forma conjunta contra la leucemia linfocítica crónica de una combinación que comprende (a) un análogo de mostaza nitrogenada seleccionado de clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo y (b) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

en la cual los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en 15 la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en donde la leucemia es una leucemia linfocítica crónica resistente al clorambucil.

12. Un envase comercial que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la

reivindicación 10, junto con las instrucciones para el uso simultáneo, por separado o secuencial de 20 esta, en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

13. Uso de la 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2ilamino)fenil]-benzamida en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para utilizar en combinación con un análogo de la mostaza nitrogenada, seleccionado de clorambucil, clornafazina, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, navembiquina, fenestrina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo, en donde la 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida y el análogo de la mostaza nitrogenada están presentes en una cantidad efectiva terapéuticamente en forma conjunta, para utilizar en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el análogo de la mostaza 30 nitrogenada es el clorambucil.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde dicha leucemia es una leucemia linfocítica crónica resistente al clorambucil.