Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Fecha de Solicitud: 14 de Enero de 2008.
Fecha de Concesión: 13 de Mayo de 2010.
Combinación de sustancias activas para el tratamiento de la diabetes.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituida y al menos un fármaco, usado para el tratamiento de la diabetes, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus puede clasificarse clínicamente como diabetes insulino-dependiente (IDDM o diabetes de Tipo 1) o diabetes no insulino-dependiente (NIDDM o diabetes de Tipo 2).
Ahora se cree que la diabetes de tipo 1 es una enfermedad auto-inmune de las células ß pancreáticas. Los pacientes desarrollan anticuerpos contra diversos componentes de sus células de los islotes pancreáticos que a su vez conduce a su destrucción provocando una pérdida de su capacidad de liberar insulina. Como el páncreas es incapaz de secretar insulina en por sí mismo, al terapia para diabetes de Tipo 1 consta de reemplazo de insulina.
En diabetes de Tipo 2, las alteraciones metabólicas incluyendo obesidad, y especialmente adiposidad visceral y dislipidemia producen una disminución en la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina ("resistencia a la insulina"). A su vez, esto estimula que el páncreas secrete mayores concentraciones de insulina para controla la ingesta prandial de glucosa, hasta que se alcance un punto por el que la glucosa no pueda manejarse de forma eficaz por los tejidos periféricos principales implicados en el almacenamiento y metabolismo de la glucosa, es decir el hígado, músculo esquelético y adipocitos, incluso con niveles de insulina en circulación enormemente aumentada ("tolerancia alterada a la glucosa"). De acuerdo con las directrices de la American Diabetes Association 2004, un diagnóstico de "niveles de glucosa alterados en ayunas" sucede a un nivel de 100-125 mg/dl. Se hace un diagnóstico positivo de diabetes de Tipo 2 cuando la concentración de glucosa en plasma en ayunas de un paciente alcanza o excede 126 mg/dl. En pre-diabetes y diabetes de Tipo 2, como los pacientes a menudo tienen alguna función pancreática residual, se pueden tratar en las fases tempranas al menos con fármacos que estimulen la liberación de insulina por el páncreas ("secretagogos de insulina") y por fármacos que potencien las acciones de la insulina que se libera ("sensibilizantes a insulina"). En las fases tardías de la diabetes de Tipo 2, a menudo los pacientes se tratan con insulina para complementar las acciones de una secreción disminuida de insulina por sus propias células ß pancreáticas defectuosas.
Como se estableció en 2005 por la American Diabetes Association (ADA) y el National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDKD), la diabetes es una de las enfermedades crónicas más costosas y gravosas de nuestro tiempo y es una afección que está aumentando a proporciones epidémicas en los Estados Unidos y en todo el mundo (ADA & NIDDKD, 2004). Las complicaciones producidas por la enfermedad son una causa significativa de morbilidad y mortalidad y están asociadas con el daño o fallo de diversos órganos tales como los ojos, riñones, y nervios. Los individuos con diabetes de Tipo 2 también están a un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad periférica vascular, y apoplejía, y tienen una mayor probabilidad de tener hipertensión, dislipidemia, y obesidad.
Existe una evidencia creciente de que a niveles de glucosa por encima de los normales pero por debajo del umbral de diagnóstico de la diabetes ahora conocido como pre-diabetes, existe un riesgo sustancialmente aumentado de enfermedad cardiovascular (CVD) y muerte. En estos individuos, los factores de riesgo de CVD también son más dominantes lo que aumenta adicionalmente el riesgo, pero no es suficiente para explicarlo totalmente.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Efecto de la administración crónica de Compuesto C 10 mg/kg ip sobre el nivel de insulina en plasma en ratas Sprague-Dawley macho, con obesidad inducida por la dieta.
Figura 2. Efecto de la administración crónica de Compuesto C 10 mg/kg ip en un ensayo oral de tolerancia a la glucosa en ratas Sprague-Dawley macho, con obesidad inducida por la dieta.
Figura 3. Efecto de la administración crónica de Compuesto C 30 mg/kg po sobre los niveles de insulina en plasma en ratas Wistar hembra, con obesidad inducida por la dieta.
Los resultados se expresan como medias del grupo de tratamiento (ajustadas para el orden de extracción de sangre y para diferencias entre los grupos en el peso corporal en la medida inicial (Día 1)) + SEM (calculado a partir de los restos del modelo estadístico); n = 10. Se determinaron comparaciones múltiples frente al grupo de control tratado con vehículo por un ensayo t múltiple.
Figura 4. Efecto de la administración crónica de Compuesto C 10 mg/kg ip sobre los niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres en plasma en ratas Sprague-Dawley macho, con obesidad inducida por la dieta.
Figura 5. Efecto de la administración crónica de Compuesto C sobre los niveles de glicerol y triacilglicerol en plasma en ratas Wistar hembra, con obesidad inducida por la dieta.
Los resultados se expresan como medias del grupo de tratamiento (ajustadas para el orden de extracción de sangre y para diferencias entre los grupos en peso corporal en la medida inicial (Día 1)) + SEM (calculado a partir de los restos del modelo estadístico); n = 10. Se determinaron comparaciones múltiples frente al grupo de control tratado con vehículo por un ensayo t múltiple. Las diferencias significativas del grupo de control se indican por *p<0,05 y **p<0,01.
Figura 6. Efecto del Compuesto C 10 y 30 mg/kg po sobre los niveles en sangre de triglicéridos en ratas Wistar macho en crecimiento después de 14 días de tratamiento.
Figura 7. Efecto del Compuesto C 10 y 30 mg/kg po sobre los niveles en sangre de colesterol total en ratas Wistar macho después de 14 días de tratamiento.
Figura 8. Efecto del Compuesto C 10 mg/kg ip sobre el transcurso temporal del peso corporal en % en comparación con el día 0 en ratas Sprague-Dawley macho, con obesidad inducida por la dieta.
Figura 9. Efecto de la administración crónica de Compuesto C 30 mg/kg po sobre el peso corporal en ratas Wistar hembra, con obesidad inducida por la dieta.
Los resultados son medias (ajustadas para las diferencias entre los grupos en la medida inicial (Día 1)) pm SEM (calculado a partir de los restos del modelo estadístico); n = 9-10. Las múltiples comparaciones frente al grupo de control tratado con vehículo fueron por un ensayo t múltiple. Las diferencias significativas a partir del grupo de control se indican por *p<0,05 (los niveles p solamente se han dado a nivel uno por claridad).
Figura 10. Efectos del Compuesto C (10 y 30 mg/kg po) sobre el peso corporal en ratas Wistar macho.
Figura 11. Efecto del Compuesto C 10 mg/kg ip sobre los depósitos en la almohadilla de grasa en ratas Sprague-Dawley macho, con obesidad inducida por la dieta.
Figura 12. Efecto de la administración crónica de Compuesto C 30 mg/kg po sobre la composición del cuerpo
Los datos se expresan como porcentaje del peso del cuerpo final.
Los resultados se expresan como medias del grupo de tratamiento (ajustadas para diferencias entre los grupos en peso corporal en la medida inicial (Día 1)) + SEM (calculado a partir de los restos del modelo estadístico); n = 10. Se determinaron comparaciones múltiples frente al grupo de control tratado con vehículo por un ensayo t múltiple. Las diferencias significativas del grupo de control se indican por ***p<0,001.
Figura 13. Efecto de la administración crónica de Compuesto C 30 mg/kg po en los niveles de leptina en plasma en ratas Wistar hembra, con obesidad inducida por la dieta.
Los resultados se expresan como medias del grupo de tratamiento (ajustadas para el orden de extracción de sangre y para diferencias entre los grupos en peso corporal en la medida inicial (Día 1)) + SEM (calculado a partir de los restos del modelo estadístico); n = 10. Se determinaron comparaciones múltiples frente al grupo de control tratado con vehículo por un ensayo t múltiple. Las diferencias significativas...
1. Una combinación de sustancias activas que comprende
(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
en la que
X es O o S;
R1 y R2, independientemente entre sí, en cada caso representan
quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos; quado un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; R3 un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo; quadun resto -O-R6; un resto -NR7R8 o un resto -NR9-O-R10; R4 representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17; quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno opcionalmente al menos mono-sustituido; quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15; R5 representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17; quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15; o
R4 y R5 junto con el átomo de carbono de unión forman un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R6 representa un átomo de hidrógeno; quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18 o un resto -C(=O)-R19;
R7 y R8, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo; quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18; un resto -C(=O)-R19; un resto -S(=O)2-R20; o un resto -NR21R22; R9 representa hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R20, independientemente entre sí, en cada caso representan un radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;
quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quado un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R16, R17, R18 y R19, independientemente entre sí, en cada caso representan
quadun radical alifático sin sustituir o al menos mono-sustituido, saturado o insaturado; quado un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; y
R21 y R22, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo; quado un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
y
(B) al menos un compuesto (B) usado para tratar la diabetes.
2. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque para el compuesto (A) de acuerdo con la fórmula I
X es O o S;
R1 y R2, independientemente entre sí, en cada caso representan un radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;
quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos; quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quado un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; R3 representa un radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos; quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos; quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo; quadun resto -O-R6; un resto -NR7R8 o un resto -NR9-O-R10; R4 representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17; quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16; quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15; R5 representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17; quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16; quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15; o
R4 y R5 junto con el átomo de carbono de unión forman un radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R6 representa un átomo de hidrógeno; quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16; quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18 o un resto -C(=O)-R19;
R7 y R8, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16; quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo; quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18; un resto -C(=O)-R19; un resto -S(=O)2-R20; o un resto -NR21R22; R9 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, un radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;
R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R20, independientemente entre sí, en cada caso representan un radical alquilo C1-16, un radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido;
quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R16, R17, R18 y R19, independientemente entre sí, en cada caso representan
quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16; quado un radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; y
R21 y R22, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16; quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quadun radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo; quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; quaddonde quadlos anillos del sistema de anillos mencionado anteriormente son en cada caso independientemente entre sí de 5, 6 ó 7 miembros y opcionalmente pueden contener en cada caso independientemente entre sí 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; quadlos radicales heteroarilo mencionados anteriormente contienen opcionalmente en cada caso 1, 2, 3 ó 4 heteroáto- mo(s) seleccionado(s) independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) del anillo; quadlos radicales heterocicloalquilo y los radicales heterocicloalquenilo mencionados anteriormente contienen opcionalmente en cada caso 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) del anillo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
3. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque para el compuesto (A) de acuerdo con la fórmula I
X es O o S; R1 representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por fenilo y tienilo (tiofenilo), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -OH, -O-CH3, -O-C2H5, F, Cl, Br y I; R2 representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -OH, -O-CH3, -O-C2H5, F, Cl, Br y I; R3 representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente; quadun resto -OR6- o un resto -NR7R8; R4 representa H; F; Cl; Br; I; -OH, -CN; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17; quadun radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, -CF3, -CH2F, -CF2H, -C2F5, etilo, -CH2-CN, -CH2-OH, n-propilo, isopropilo, -CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-OH, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo; quadun radical bencilo o un resto -O-R11; R5 representa H; F; Cl; Br;-C(=O)-OH; -C(=O)-OR17; o un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y n-butilo; o quadR4 y R5 junto con el átomo de carbono de unión forman un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo; R6 representa un átomo de hidrógeno; un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo o un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo; R8 representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por [1,2,3,4]-tetrahidronaftilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo, que puede estar unido mediante un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-(CH2)- y/o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -OH, -O-CH3 y -O-C2H5; quado un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente; y
R11 y R17, independientemente entre sí, representan cada uno un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo y neo-pentilo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
4. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque para el compuesto (A) del subgrupo A1 de acuerdo con la fórmula I
X representa O R1 representa un anillo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4, R2 representa un anillo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4, R3 representa un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un resto -NR7R8-, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, R8 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto SO2-R20-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo, donde cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes, grupos alquilo C1-6, y R20 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser iguales o diferentes,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
5. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto (A) del subgrupo A1 de acuerdo con la fórmula I se selecciona entre el grupo constituido por:
N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
[1,2,4]-Triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
(4-Metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona,
N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
6. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque para el compuesto (A) del subgrupo A2 de acuerdo con la fórmula Ia o Ib
donde
X representa O R1 representa un anillo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4, R2 representa un anillo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4, R3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR7R8-, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, R8 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto -SO2-R20-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo donde cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes, grupos alquilo C1-6, y R20 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser iguales o diferentes,
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
7. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto (A) del subgrupo A2 es un compuesto seleccionado entre:
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y
(S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
8. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque para el compuesto (A) del subgrupo A3 de acuerdo con la fórmula I
X es O; R1 representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quaddonde la línea simple representa en cada caso el enlace al compuesto de pirazolina de fórmula general I; R2 representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionados independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br y I; R3 representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente; quadun resto -O-R6 o un resto -NR7R8-; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo o un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; R7 representa un átomo de hidrógeno; R8 un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que puede estar unido mediante un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-(CH2)-; quado un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
9. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto (A) del subgrupo A3 es un compuesto seleccionado entre:
[1] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [2] Azepan-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [3] Pirrolidin-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [4] Ciclohexil-amida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [5] [5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-pirrolidin-1-il-metanona [6] [5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-metanona [7] Ciclohexilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [8] Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [9] Éster metílico del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [10] Éster etílico del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [11] Ciclohexil éster del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [12] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [13] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [14] (4-Metil-piperidin-1-il)-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [15] (Hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [16] (2,3-Dihidroindol-1-il)-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [17] Ciclopropilamida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [18] Ciclohexilmetil-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [19] Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [20] Ciclohexil éster del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [21] Éster metílico del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [22] Éster etílico del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [23] Clorhidrato de piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [24] Azepan-1-ilamida del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [25] (4-Metil-piperidin-1-il)-amida del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [26] [5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona [27] Ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [28] Éster metílico del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [29] Éster etílico del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [30] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [31]Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [32] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [33] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4,5-dibromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [34] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3,5-dibromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico [35] Piperidin-1-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(3-yodo-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H
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