La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituida y al menos un fármaco,
conocido por producir ganancia de peso como un efecto secundario, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800079.
A61K31/415NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
C07D231/06QUIMICA; METALURGIA. › C07QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
A61P3/04A61 […] › A61PACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
A61P3/10A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
A61P9/00A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
C07D231/06C07D 231/00 […] › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
Fragmento de la descripción:
Combinación de sustancias activas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituida y al menos un fármaco, conocido por producir ganancia de peso como un efecto secundario, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento.
Antecedentes de la invención
Es bien sabido por los especialistas en la técnica que muchos fármacos causan ganancia de peso en sujetos que los toman (por ejemplo véase la revisión de Pijl & Meinders, 1996) y que dicha ganancia de peso puede ser nociva para la salud y una causa significativa de ausencia de cumplimiento de la terapia con el fármaco.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Efecto de la administración oral crónica de olanzapina y Cpd. A dosificados solos y en combinación sobre el peso corporal de ratas Sprague-Dawley hembra mantenidas con una dieta alta en grasas.
Los datos son medias (ajustadas para diferencias entre los grupos en peso corporal en el Día 1). SEM se calculan a partir de los restos del modelo estadístico; n=10. Diferencia significativa del vehículo evaluada usando ensayo t de Student: *p<0,02, **p<0,01 vs control, daggerp<0,001 vs olanzapina. Las cantidades representan el % de reducción en comparación con el grupo de control tratado con vehículo en el Día 15 (es decir después de 14 días de trata- miento).
Figura 2. Efecto de la administración oral crónica de olanzapina y Cpd. A dosificados solos y en combinación sobre la ingesta de alimento de ratas Sprague-Dawley hembra mantenidos en una dieta alta en grasas.
Los datos son medias (ajustadas para diferencias entre grupos de tratamiento en la medida inicial (promedio de Días -6 a 1)). SEM se calculan a partir de los restos del modelo estadístico; n=10.
Figura 3. Efecto de la administración oral crónica de olanzapina y Cpd. A dosificados solos y en combinación sobre la ingesta de alimento de ratas Sprague-Dawley hembra mantenidas en una dieta alta en grasas expresado como ingesta diaria promedio de alimento por semana.
Los datos son medias (ajustadas para diferencias entre grupos de tratamiento en la medida inicial (promedio de Días -6 a 1)). SEM se calculan a partir de los restos del modelo estadístico; n=10. Datos analizados por el ensayo t de Student: *p<0,05, **p<0,01 vs vehículo, daggerp<0,001 vs olanzapina.
Figura 4. El efecto de olanzapina para provocar ganancia de peso en ratas y la prevención parcial de este efecto por administración repetida de sibutramina tomado de Heal & Jagger (2005).
Figura 5. El efecto de olanzapina para provocar ganancia de peso en ratas y la prevención parcial de este efecto por administración repetida de sibutramina tomado de Arnone & Ravinet-Trillou (2006).
Ejemplo 1
Efecto de rimonabant sobre la ganancia de peso inducida por el tratamiento con risperidona
Se utilizan ratas Wistar hembra nutridas con alimentación rica en grasas durante los 3 días anteriores al tratamiento y durante el tratamiento.
Los grupos de 15 animales reciben cada día:
- grupo 1: risperidona (0,3 mg/kg, i.p.) y vehículo (p.o.); - grupo 2: risperidona (0,3 mg/kg, i.p.) y rimonabant (1 mg/kg, p.o.); - grupo 3: los 2 vehículos (i.p. y p.o.).
El noveno día de tratamiento, se mide la ganancia de peso acumulada durante los 9 días de tratamiento, y el consumo de alimento en el día 9.
Se observa que la asociación de rimonabant a 1 mg/kg y risperidona a 0,3 mg/kg previene el aumento de peso inducido por el tratamiento con risperidona.
Figura 6. Un análisis de los pesos corporales al inicio y al final del experimento para determinar el efecto de Cpd. A sobre la ganancia de peso inducida por olanzapina que no muestra aumento significativo del peso corporal en el grupo de ratas tratado con la combinación de olanzapina (3 mg/kg po) + Cpd. A (30 mg/kg po).
Los pesos corporales de las ratas antes y después del tratamiento se analizaron estadísticamente usando el ensayo t de Student para muestras relacionadas.
Figura 7. El orden de clasificación de las acciones de diversos fármacos antipsicóticos para provocar ganancia de peso en pacientes tomado de Newcomer (2005).
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención fue proporcionar un modo para usar estos fármacos bien conocidos previniendo al mismo tiempo la ganancia de peso en sujetos que los toman.
Se ha descubierto sorprendentemente que una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituida que se describe en este documento y el fármaco respectivo conocido por producir ganancia de peso principalmente como efecto secundario, previene este efecto.
De esta manera, en uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende
(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
en la que
X es O o S;
R1 y R2, independientemente entre sí, en cada caso representan
quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;quado un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;R3un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo;quadun resto -O-R6; un resto -NR7R8 o un resto -NR9-O-R10;R4representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17;quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin...
Reivindicaciones:
1. Una combinación de sustancias activas que comprende
(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
en la que
X es O o S;
R1 y R2, independientemente entre sí, en cada caso representan
quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;quado un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;R3un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo;quadun resto -O-R6; un resto -NR7R8 o un resto -NR9-O-R10;R4representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17;quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno opcionalmente al menos mono-sustituido;quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15;R5representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17;quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15; o
R4 y R5 junto con el átomo de carbono de unión forman un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R6representa un átomo de hidrógeno;quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18 o un resto -C(=O)-R19;
R7 y R8, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo;quadun radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18; un resto -C(=O)-R19; un resto -S(=O)2-R20; o un resto -NR21R22;R9representa hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R20, independientemente entre sí, en cada caso representan un radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;
quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede enlazarse con al menos un grupo alquileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quado un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R16, R17, R18 y R19, independientemente entre sí, en cada caso representan
quadun radical alifático sin sustituir o al menos mono-sustituido, saturado o insaturado;quado un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido; y
R21 y R22, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alifático, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo;quado un radical arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno sin sustituir o al menos mono-sustituido;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo;
y
(B) al menos un fármaco que produce ganancia de peso u obesidad.
2. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque para el compuesto (A) de acuerdo con la fórmula I
X es O o S;
R1 y R2, independientemente entre sí, en cada caso representan un radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;
quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quado un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;R3representa un radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos;quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo;quadun resto -O-R6; un resto -NR7R8 o un resto -NR9-O-R10;R4representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17;quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido,quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15;R5representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -NC; -OH; -NH2; -SH; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17;quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido,quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun resto -O-R11; un resto -S-R12; un resto -NH-R13 o un resto -NR14R15; o
R4 y R5 junto con el átomo de carbono de unión forman un radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R6representa un átomo de hidrógeno;quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido,quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18 o un resto -C(=O)-R19;
R7 y R8, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido,quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo;quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun resto -P(=O)(OR16)2; un resto -C(=O)-OR17; un resto -C(=O)-NH-R18; un resto -C(=O)-R19; un resto -S(=O)2-R20; o un resto -NR21R22;R9representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, un radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;
R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R20, independientemente entre sí, en cada caso representan un radical alquilo C1-16, un radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido;
quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante al menos un grupo alquileno C1-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;
R16, R17, R18 y R19, independientemente entre sí, en cada caso representan
quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido,quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;quado un radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido; y
R21 y R22, independientemente entre sí, en cada caso representan un átomo de hidrógeno;
quadun radical alquilo C1-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido,quadun radical alquenilo C2-16 o un radical alquinilo C2-16;quadun radical cicloalquilo C3-16 o un radical cicloalquenilo C4-16, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido, que en cada caso puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quadun radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido que junto con un radical cicloalquilo C3-16, un radical cicloalquenilo C4-16, un radical heterocicloalquilo C4-16 o un radical heterocicloalquenilo C5-16 sin sustituir o al menos mono-sustituido forma un resto espirocíclico sin sustituir o al menos mono-sustituido con un átomo común del anillo;quadun radical arilo de 6 ó 10 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quado un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, sin sustituir o al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, sin sustituir o al menos mono-sustituidos y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C1-5, un grupo alquenileno C2-5 o un grupo alquinileno C2-5 sin sustituir o al menos mono-sustituido;quaddondequadlos anillos del sistema de anillos mencionado anteriormente son en cada caso independientemente entre sí de 5, 6 ó 7 miembros y opcionalmente pueden contener en cada caso independientemente entre sí 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre;quadlos radicales heteroarilo mencionados anteriormente contienen opcionalmente en cada caso 1, 2, 3 ó 4 heteroáto- mo(s) seleccionado(s) independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) del anillo;quadlos radicales heterocicloalquilo y los radicales heterocicloalquenilo mencionados anteriormente contienen opcionalmente en cada caso 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) del anillo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
3. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque para el compuesto (A) de acuerdo con la fórmula I
X es O o S;R1representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por fenilo y tienilo (tiofenilo), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -OH, -O-CH3, -O-C2H5, F, Cl, Br y I;R2representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -OH, -O-CH3, -O-C2H5, F, Cl, Br y I;R3representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente;quadun resto -OR6- o un resto -NR7R8;R4representa H; F; Cl; Br; I; -OH, -CN; -C(=O)-H; -C(=O)-OH; -C(=O)-OR17;quadun radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, -CF3, -CH2F, -CF2H, -C2F5, etilo, -CH2-CN, -CH2-OH, n-propilo, isopropilo, -CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-OH, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;quadun radical bencilo o un resto -O-R11;R5representa H; F; Cl; Br;-C(=O)-OH; -C(=O)-OR17; o un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y n-butilo; o
R4 y R5 junto con el átomo de carbono de unión forman un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo;
R6representa un átomo de hidrógeno; un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo o un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;R7representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo;R8representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por [1,2,3,4]-tetrahidronaftilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo, que puede estar unido mediante un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-(CH2)- y/o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -OH, -O-CH3 y -O-C2H5;quado un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente; y
R11 y R17, independientemente entre sí, representan cada uno un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo y neo-pentilo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
4. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque para el compuesto (A) del subgrupo A1 de acuerdo con la fórmula I
X representa OR1representa un anillo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,R2representa un anillo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,R3representa un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un resto -NR7R8-,R4representa un átomo de hidrógeno,R5representa un átomo de hidrógenoR7representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,R8representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto SO2-R20-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo, donde cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes, grupos alquilo C1-6, yR20representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser iguales o diferentes,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
5. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto (A) del subgrupo A1 de acuerdo con la fórmula I se selecciona entre el grupo constituido por:
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
6. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque para el compuesto (A) del subgrupo A2 de acuerdo con la fórmula Ia o Ib
donde
X representa OR1representa un anillo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,R2representa un anillo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,R3representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR7R8-,R4representa un átomo de hidrógeno,R5representa un átomo de hidrógeno,R7representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,R8representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto -SO2-R20-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo donde cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes, grupos alquilo C1-6, yR20representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser iguales o diferentes,
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
7. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto (A) del subgrupo A2 es un compuesto seleccionado entre:
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
8. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque para el compuesto (A) del subgrupo A3 de acuerdo con la fórmula I
X es O;R1representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quaddonde la línea simple representa en cada caso el enlace al compuesto de pirazolina de fórmula general I;R2representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionados independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br y I;R3representa un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente;quadun resto -O-R6 o un resto -NR7R8-;R4representa un átomo de hidrógeno;R5representa un átomo de hidrógeno;R6representa un átomo de hidrógeno, un radical seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo o un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;R7representa un átomo de hidrógeno;R8un radical seleccionado entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que puede estar unido mediante un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-(CH2)-;quado un radical seleccionado entre el grupo constituido por
quadque está unido en cada caso al compuesto de pirazolina de fórmula general I en cualquier posición de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente, incluyendo los grupos NH, estando dichos radicales preferiblemente unidos al compuesto de pirazolina de fórmula general I en el átomo de nitrógeno de la parte cíclica de los radicales mencionados anteriormente;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
9. Una combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto (A) del subgrupo A3 es un compuesto seleccionado entre:
[1] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[2] Azepan-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[3] Pirrolidin-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[4] Ciclohexil-amida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[5] [5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-pirrolidin-1-il-metanona[6] [5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-metanona[7] Ciclohexilamida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[8] Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[9] Éster metílico del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[10] Éster etílico del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[11] Ciclohexil éster del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[12] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[13] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[14] (4-Metil-piperidin-1-il)-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[15] (Hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[16] (2,3-Dihidroindol-1-il)-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[17] Ciclopropilamida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[18] Ciclohexilmetil-amida del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[19] Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[20] Ciclohexil éster del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[21] Éster metílico del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[22] Éster etílico del ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[23] Clorhidrato de piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[24] Azepan-1-ilamida del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[25] (4-Metil-piperidin-1-il)-amida del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[26] [5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona[27] Ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[28] Éster metílico del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[29] Éster etílico del ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[30] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[31] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[32] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[33] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4,5-dibromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[34] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3,5-dibromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[35] Piperidin-1-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(3-yodo-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico[36] Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-clorometil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazo
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