Clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado

Clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado.

Campo técnico

La presente invención se refiere a clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado, que tiene una excelente estabilidad higroscópica.

Técnica anterior

El clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina es un compuesto representado por la fórmula (1):

(véase Documento de patente 1) y adopta la forma de cristales anhidros que son solubles en agua. Se sabe que el compuesto (1) es un fármaco útil para prevenir y tratar trastornos cerebrovasculares tales como infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, y edema cerebral, particularmente para la supresión de enfermedades relacionadas con vasoespasmos cerebrales tales como ictus cerebral (véase Documento de patente 1).

Convencionalmente, los cristales anhidros de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (en lo sucesivo a los que se puede aludir simplemente como "cristales anhidros") son la única forma cristalina conocida del compuesto (1) (véase Documento de patente 1). Los cristales anhidros tienen un contenido en agua, según se determina mediante el método de Karl Fischer, del 1% en peso (en lo sucesivo denominado simplemente como "%") o inferior.

No obstante, el contenido en agua de los cristales anhidros se incrementa con el transcurso del tiempo a 25ºC y a una humedad relativa (HR) del 92%, y eventualmente alcanza el 40% aproximadamente (Fig. 5). Cuando los cristales anhidros se almacenan en condiciones húmedas (humedad relativa superior al 50%), su estructura cristalina anhidra cambia debido a un fenómeno higroscópico, concomitante con un cambio de volumen de los cristales. En otras palabras, los cristales anhidros experimentan un cambio en la estructura cristalina mediante un fenómeno higroscópico.

Como es sabido en general, cuando un componente importante del fármaco o un excipiente presenta higroscopicidad problemática u otros problemas, se produce un cambio en el peso y en la forma cristalina del compuesto, dando como resultado un cambio en el volumen, posiblemente provocando cambios en la dureza y grietas de los comprimidos. Ese fenómeno es una desventaja en la producción de comprimidos. Así, desde el punto de vista de la preparación de fármacos y del almacenamiento de fármacos, se usan compuestos exentos de problemas de higroscopicidad y otras propiedades. Además, el cambio en la forma cristalina provocada por la absorción de agua puede perjudicar a la estabilidad y la biodisponibilidad del compuesto. Como compuesto del que se requiere que tenga una pureza muy elevada para ser usado de manera conveniente como material base para un medicamento, es necesario solucionar los problemas anteriores.

Puesto que los cristales anhidros del compuesto (1) presentan el inconveniente de una higroscopicidad problemática, el compuesto anhidro se debe almacenar bajo un control riguroso de la humedad. No obstante, ese control riguroso es difícil de llevar a cabo en una situación real. Así, existe la demanda de un compuesto para su uso como material base para un medicamento como se ha descrito anteriormente que presente una baja higroscopicidad y una elevada estabilidad de almacenamiento.

Documento de patente 1: Folleto de la Publicación internacional WO 99/20620.

Descripción de la invención

Así, un objeto de la presente invención es mejorar la estabilidad química de los cristales anhidros del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina, la inestabilidad química que incluye un cambio en el peso y en la forma cristalina de un compuesto como material base para un medicamento provocada por la higroscopicidad de los cristales anhidros, así como un cambio en el volumen de los cristales concomitante con él.

Bajo esas circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo estudios concienzudos, y han encontrado que el clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado (en lo sucesivo al que se puede aludir simplemente como "dihidrato" o "cristales dihidratados"), que es un nuevo compuesto representado por la fórmula (2):

presenta una estabilidad higroscópica excelente; adopta la forma de cristales virtualmente no higroscópicos, por lo que se evita el cambio en el peso y en la forma cristalina inducida por la absorción de humedad así como un cambio en el volumen concomitante con él; y presenta una elevada estabilidad térmica. La presente invención se ha conseguido en base a este hallazgo. Por consiguiente, la presente invención proporciona clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado, que es un nuevo compuesto.

La presente invención también proporciona un procedimiento para la producción de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado, que comprende la disolución de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina en agua de 50 a 100ºC, posteriormente la adición de un disolvente orgánico hidrófilo a la disolución, y el enfriamiento de la mezcla de 0 a 30ºC.

También se describe una composición farmacológica que comprende el clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se describe un medicamento que comprende el clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado.

También se describe el uso de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado para la fabricación de un medicamento.

También se describe un procedimiento para prevenir o tratar trastornos cerebrovasculares que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado.

Efectos de la invención

El clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado, que es un nuevo compuesto de la presente invención, es no higroscópico. Por tanto, se pueden evitar los problemas originados por la absorción de humedad. Además, el dihidrato presenta una estabilidad térmica excelente. Así, el dihidrato de la presente invención es un compuesto tremendamente útil como material base para un medicamento desde el punto de vista del almacenamiento y preparación del fármaco.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un cuadro que muestra un espectro de absorción de infrarrojos del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (cristales anhidros) (superior) y el del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado (inferior).

La Fig. 2 es un cuadro que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado.

La Fig. 3 es un cuadro que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (cristales anhidros).

La Fig. 4 es un cuadro que muestra los análisis térmicos del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado.

La Fig. 5 es un cuadro que muestra los análisis térmicos del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (cristales anhidros).

La Fig. 6 es un cuadro que muestra el comportamiento higroscópico (cambio que depende del tiempo) del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (cristales anhidros) a 25ºC y a una humedad relativa del 92%.

La Fig. 7 es un cuadro que muestra el comportamiento higroscópico (cambio que depende del tiempo) del clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina...

1. Clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado.

2. Clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado como se describe en la reivindicación 1, que tiene un contenido en agua del 8,80 al 9,40%, según se determina mediante el método de Karl Fischer.

3. Clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado como se describe en la reivindicación 1 ó 2, que presenta picos característicos, en un patrón de difracción de rayos X en polvo, a un ángulo de difracción (2?) de 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060, y 33,200º.

4. Clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta picos de absorción característicos, en un espectro de absorción de infrarrojos, próximos a 854, 974, 1146, 1323, y 3418 cm^-1.

5. Un procedimiento para producir clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado como se ha mencionado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la disolución de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina en agua de 50 a 100ºC, posteriormente la adición de un disolvente orgánico hidrófilo a la disolución, y el enfriamiento de la mezcla de 0 a 30ºC.

6. Un procedimiento para la producción de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado como se describe en la reivindicación 5, en el que el agua se usa en una cantidad de 1,0 a 2,0 veces en peso con respecto al clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina.

7. Un procedimiento para la producción de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado como se ha descrito en la reivindicación 5 ó 6, en el que la relación en peso de agua al disolvente orgánico hidrófilo es de 1:2 a 1:6.