Una composición farmacéutica que comprende ácido (S)-5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,

3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, ácido (R)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un transportador o excipiente fisiológicamente aceptable, en la que la proporción de enantiómero (S) en el enantiómero (R) es al menos 2:1

Antagonistas de CCR1 para el tratamiento de entre otros la enfermedad inflamatoria desmielinizante.

Antecedentes de la invención

Las citoquinas o quiomicinas quimioatrayentes son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y la activación de múltiples linajes de leucocitos, tales como linfocitos T. Las quimiocinas se pueden liberar mediante muchos tipos de células tisulares después de la activación. La liberación de quimiocinas en sitios de inflamación media la migración en curso de células efectoras durante la inflamación crónica. Las quimiocinas están relacionadas en la estructura primaria y contienen cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. La familia de quimiocinas incluye las quimiocinas C-X-C (a-quimiocinas), y las quimiocinas C-C (ß-quimiocinas), en las que las dos primeras cisteínas conservadas están separadas por un residuo intermedio o son adyacentes, respectivamente (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15: 127-133 (1994)).

Los receptores de quimiocinas son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de transducción de la señal (Gerard, C. y Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol., 12: 775-808 (1994); Gerard, C. y Gerard, N. P., Curr. Optn. Immunol., 6: 140-145 (1994)). Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que atraviesan la membrana plasmática, que están conectados mediante bucles hidrófilos extracelulares e intracelulares. La mayoría de la homología de secuencia primaria se produce en las regiones transmembrana hidrófobas, siendo las regiones hidrófilas más diversas. El primer receptor para las quimiocinas C-C que se clonó y expresó se une a las quimiocinas MIP-1a y RANTES. Por consiguiente, este receptor MIP-1a/RANTES se denominó receptor de quimiocinas C-C 1 (también denominado CCR-1 o CKR-1; Neote, K., et al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R. et al., documento WO 94/11504, 26 de mayo de 1994; Gao, J.-L et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993)). CCR1 también se une a las quimiocinas CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1ß), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1). (Murphy P.M. et al., International Union of Pharmacology. XXII. Nomenclature for Chemokine Receptors, Pharmacol. Reviews, 52: 145-176 (2000)). La capacidad de la quimiocinas, tales como RANTES y MIP-1a, de inducir la migración dirigida de monocitos y una población de memoria de células T circulantes indica que las quimiocinas y los receptores de quimiocinas pueden desempeñar una función crítica en enfermedades inflamatorias crónicas, puesto que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos. (Véase, por ejemplo, Schall, T. et al., Nature, 347: 669-71 (1990)).

Los antagonistas de moléculas pequeñas de la interacción entre los receptores de quimiocinas C-C (por ejemplo, CCR1) y sus ligandos, incluyendo RANTES y MIP-1a, proporcionarían compuestos útiles para inhibir los procesos patogénicos "activados" por la interacción receptor ligando.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el ácido (S)-5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico y el ácido (R)-5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, y además comprende un transportador o excipiente fisiológicamente aceptable, en el que el enantiómero (S) es un exceso enantiomérico en relación con el enantiómero (R).

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el ácido (S)-5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclo- hepteno-7-carboxílico y el ácido (R)-5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, y además comprende un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable, en el que el enantiómero (S) está presente en un exceso enantiomérico en relación con el enantiómero (R).

La presente invención además proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria aguda o crónica, artritis inflamatoria, enfermedad inflamatoria desmielinizante, aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, daños por isquemia/reperfusión, diabetes mellitus, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, rechazo de un injerto trasplantado, enfermedad del injerto contra hospedador, alergia y asma.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a compuestos que son antagonistas del Receptor de Quimiocinas C-C 1 (CCR1), a composiciones que comprenden los compuestos y a métodos para tratar enfermedades o trastornos que comprenden la administración de uno o más de los compuestos. Los compuestos antagonistas pueden inhibir la unión a un ligando (por ejemplo, un ligando de quimiocina tal como CCL2 (MCP-1) CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1ß), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (NPIF-1)) a CCR1. Por consiguiente, los procesos o las respuestas celulares mediadas por la unión de una quimiocina a CCR1 se pueden inhibir (reducir o prevenir, totalmente o en parte), incluyendo la migración de leucocitos, la activación de integrinas, los aumentos transitorios en la concentración de calcio intracelular libre [Ca⁺⁺]_i y/o la liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios.

Las composiciones de la invención comprenden compuestos de la fórmula:

o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, en la que R¹ es cloro.

Como se describe en la presente memoria, los compuestos de Fórmula (I) y de Fórmula (Ia) pueden prepararse en forma de racematos o en forma de enantiómeros sustancialmente puros (>99% de exceso enantiomérico). La configuración óptica de los compuestos de Fórmula (I) y de Fórmula (Ia) se asigna usando el método (R),(S) de Cahn-Ingold-Prelog. (Véase, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª Edición, Wiley Interscience, Nueva York, págs. 109-111 (1992)).

Se prefiere que el compuesto de Fórmula (I) sea el enantiómero (S), y tenga la estructura:

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que R¹ es cloro.

Se prefiere que el compuesto de Fórmula (Ia) sea el enantiómero (S), y tenga la estructura:

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que R¹ es cloro.

Los enantiómeros (S) y (R) de la invención pueden prepararse usando cualquier método adecuado. Por ejemplo, los enantiómeros pueden resolverse a partir del racemato usando cromatografía quiral o recristalización. Preferiblemente, los enantiómeros (S) y/o (R) se preparan por síntesis estereoespecífica como se describe en la presente memoria.

De acuerdo con métodos convencionales para mostrar las fórmulas estructurales de los compuestos, puede mostrarse un grupo metilo terminal en un compuesto descrito en la presente memoria en forma de una línea recta con o sin "CH₃" en su extremo:

Los compuestos desvelados en la presente memoria pueden obtenerse en forma de isómeros configuracionales E y Z. Esto pone de manifiesto expresamente que la invención incluye compuestos de la configuración E y la configuración Z alrededor del doble enlace que conecta el resto tricíclico con el resto de la molécula, y un método para tratar a un...

1. Una composición farmacéutica que comprende ácido (S)-5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, ácido (R)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un transportador o excipiente fisiológicamente aceptable, en la que la proporción de enantiómero (S) en el enantiómero (R) es al menos 2:1.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción de dicho enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 5:1.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la proporción de dicho enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 10:1.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la proporción de dicho enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 20:1.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la proporción de dicho enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 50:1.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición farmacéutica está sustancialmente libre de ácido (R)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en la que dicha composición farmacéutica contiene al menos un 98% de exceso enantiomérico de ácido (S)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7, en la que dicha composición farmacéutica contiene al menos un 99% de exceso enantiomérico de ácido (S)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende ácido (S)-5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, ácido (R)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-di-hidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un transportador o excipiente fisiológicamente aceptable, en la que la proporción de enantiómero (S) en el enantiómero (R) es al menos 2:1.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en la que la proporción de dicho enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 5:1.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10 en la que la proporción de dicho enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 10:1.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en la que la proporción de dicho enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 20:1.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 en la que la proporción de enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) es al menos 50:1.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha composición farmacéutica está sustancialmente libre de ácido (R)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 14, en la que dicha composición farmacéutica contiene al menos un 98% de exceso enantiomérico de ácido (S)-5-{3-{4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9, 14 y 15, en la que dicha composición farmacéutica contiene al menos un 99% de exceso enantiomérico de ácido (S)-5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-7-carboxílico y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento de una enfermedad aguda o crónica, artritis inflamatoria, enfermedad inflamatoria desmielinizante, aterosclerosis, arteriosclerosis, restenosis, lesión isquémica/por reperfusión, diabetes mellitus, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, rechazo de un injerto trasplantado, enfermedad injerto contra huésped, alergia y asma.