Una composición que inhibe las enfermedades transmitidas por angiogénesis en un sujeto cuando es administrada en una cantidad efectiva,

donde dicha composición incluye uno o más compuestos con la siguiente fórmula o sales aceptables farmacéuticamente de la misma:

Análogos de talidomida como inhibidores de la angiogénesis.

Campo de la invención

La presente invención trata sobre las composiciones y métodos anti-angiogénicos, y concretamente sobre los análogos de la talidomida que inhiben de forma activa la angiogénesis en seres humanos y animales.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. La angiogénesis es un proceso fundamental en la formación de tumores sólidos y la metástasis. Todo tumor requiere de la formación de una red de vasos sanguíneos que puedan mantener el suministro de nutrientes y oxígeno para un crecimiento continuado. En la mayoría de tumores sólidos y tumores benignos, como neuroma acústico, neurofibroma, tracoma, y granulomas piógenos la angiogénesis desempeña un papel importante. La prevención de la angiogénesis podría detener el crecimiento de estos tumores y los daños colaterales como resultado de la presencia del tumor.

Se ha demostrado que existe una correlación directa entre la densidad microvascular tumoral y la incidencia de la metástasis. Las propias células tumorales pueden producir los factores que estimulan la proliferación de células endoteliales y un nuevo crecimiento capilar. La angiogénesis es importante en dos estadios de la metástasis del tumor. La vascularización del tumor es el primer estadio en el que la estimulación de la angiogénesis es clave, permitiendo la entrada de las células tumorales en el torrente sanguíneo y su circulación por todo el cuerpo. Una vez las células tumorales han abandonado la zona primaria y se han establecido en la secundaria, es decir la zona de la metástasis, la angiogénesis debe producirse antes de que el nuevo tumor crezca y se extienda. Por tanto, la prevención de la angiogénesis podría contribuir a la prevención de la metástasis de tumores y posiblemente frenar el crecimiento neoplástico en la zona primaria. Estas observaciones han llevado a investigar agentes anti-angiogénicos como posibles opciones terapéuticas para los diversos cánceres.

En la década de los cincuenta, la talidomida se comercializaba como sedante en Europa, pero se retiró del mercado cuando se descubrió que era un potente teratogeno. En los últimos años, la talidomida ha ido ganando puestos como posible inhibidor de la angiogénesis. Sin embargo, los estudios han demostrado que la talidomida en sí no es lo suficientemente activa como para inhibir la angiogénesis. La actividad o efectos anti-angiogénicos anteriormente atribuidos a la talidomida son el resultado de los compuestos que sólo están presentes tras la activación metabólica de la talidomida (es decir, metabolitos "activos" de la talidomida). D'Amato, R.; Loughman Flynn, E.; Folkman, J., Thalidomide as an Inhibitor of Angiogenesis. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1994, 91, 4082-4085; M.; Bauer, K.; Dixon, S.; Figg, W. Inhibition of Angiogenesis by Thalidomide Requires Metabolic Activation, Which Is Species-dependent. Biochem. Pharmacology, 1998, 55, 1827-1834. Por tanto, se ha especulado sobre ciertos metabolitos de la talidomida (más que la talidomida en sí misma) como los responsables de sus propiedades anti-angiogénicas. No obstante, los metabolitos específicos de la talidomida responsables de las propiedades anti-angiogénicas todavía no se han aislado e identificado.

Hay centenares, e incluso millares de compuestos formados como resultado del metabolismo de la talidomida y los productos metabolizados activamente de los compuestos de la hidrólisis de la talidomida. Muchos de los metabolitos de la talidomida son inactivos y/o inestables. No hay manera de predecir qué metabolito(s) tendrá(n) propiedades anti-angiogénicas superiores. Como tales, todavía no están disponibles los metabolitos "activos" de la talidomida (o los análogos "activos" de la talidomida) con propiedades anti-angiogénicas superiores.

Si la actividad anti-angiogénica pudiera atribuirse a un metabolito o a un pequeño número de metabolitos de la talidomida y dichos metabolitos pudieran aislarse e identificarse, entonces los análogos activos de la talidomida podrían sintetizarse para proporcionar compuestos excepcionalmente eficaces capaces de inhibir los efectos angiogénicos. Esto resulta especialmente evidente si comparamos la talidomida con análogos "activos" de la talidomida. Para obtener dichos compuestos activos de la talidomida, ésta debe activarse primero a través del metabolismo; sólo una pequeña cantidad de talidomida se metabolizaría realmente en uno o más metabolitos "activos". Además, es posible administrar dichos análogos "activos" de la talidomida en dosis más pequeñas y aún así conseguir los efectos anti-angiogénicos deseados. Por otra parte, dichos análogos "activos" de la talidomida podrían ser más seguros que la talidomida a la hora de evitar efectos secundarios no deseables, como por ejemplo teratogenicidad o neurotoxicidad, y podrían ser más específicos para la angiogénesis del tumor que la talidomida (la talidomida comporta una gran cantidad de actividades biológicas no deseables). La patente WO94/20085 revela los derivados de la talidomida para su uso como inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento de enfermedades transmitidas por angiogénesis.

Por consiguiente, existe la necesidad de aislar e identificar los metabolitos de la talidomida con características anti-angiogénicas superiores. Además, hay una necesidad de sintetizar los análogos purificados de la talidomida que pueden imitar los efectos de los metabolitos de la talidomida aislados e identificados que muestran dicha actividad anti-angiogénica. Además, hay una necesidad de que los medios traten la angiogénesis no deseada mediante dichos análogos activos de la talidomida.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos con propiedades anti-angiogénicas superiores. Más concretamente, se ha aislado e identificado un número de metabolitos de la talidomida con propiedades anti-angiogénicas superiores. Por consiguiente, la presente invención proporciona los análogos activos de la talidomida que imitan los efectos de los metabolitos activos de la talidomida aislados e identificados, y las variaciones de dichos análogos de la talidomida. Tales compuestos análogos de la talidomida de la presente invención muestran una potencia mejorada en la inhibición de la angiogénesis no deseada.

La presente invención proporciona además el uso de dichos compuestos en métodos para inhibir la angiogénesis no deseada en seres humanos o animales mediante la administración a dichos seres humanos o animales (con angiogénesis no deseada) una composición consistente en una cantidad eficaz del análogo activo de la talidomida de la presente invención. Concretamente, la invención incluye el uso en un método de inhibición de la angiogénesis mediante la exposición de la masa con angiogénesis no deseada a una cantidad inhibidora de angiogénesis consistente en uno o más análogos de talidomida de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en donde dichos análogos de la talidomida comprenden la siguiente fórmula general:

en donde R4 hasta R7 son fluoruro u otro halógeno, R4 hasta R7 pueden contener los mismos o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógeno y R4 y R7 son grupos metílicos. Alternativamente, se pueden hacer sustituciones en el anillo de isoindol. Por ejemplo, R4 hasta R7 pueden abarcar diferentes grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-cloro; 4-nitro; 5,6-dicloro; 4-metil; 5-metil; 5,6-dimetil; y 4,5,6,7-tetracloro. Además, el anillo de isoindol puede sustituirse por succinimidas o maleimidas. Además, pueden utilizarse otros halógenos como sustitutos en el anillo de fenilo. Por ejemplo, en vez de 2,4-flúor, los siguientes grupos pueden servir de sustitutos en el anillo de fenilo: 2,3-diflúor; 2,5-diflúor; 2,6-diflúor; 3,4-diflúor; 3,5-diflúor; 2,3-dicloro; 2,4-dicloro; 2,4-dicloro; 2,6-dicloro; 2,4-dibromo; 2,5-dibromo; 2,6-dibromo; 2-flúor; 3-flúor; 4-flúor; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2-bromo; 3-bromo; 4-bromo; 2,3,4-triflúor.

La invención también incluye composiciones farmacéuticas con uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y portadores farmacéuticamente aceptables.

Algunos ejemplos de compuestos análogos específicos de la talidomida (con una actividad anti-angiogénica superior) que son parte del género de la...

1. Una composición que inhibe las enfermedades transmitidas por angiogénesis en un sujeto cuando es administrada en una cantidad efectiva, donde dicha composición incluye uno o más compuestos con la siguiente fórmula o sales aceptables farmacéuticamente de la misma:

en donde R4 hasta R7 son, independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-nitro, 5,6-dicloro, 4-metil, 5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son sustituidos por un halógeno diferente.

2. La composición de la reivindicación 1, en la cual el compuesto sea:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. La composición de la reivindicación 1, en la cual el compuesto sea:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Un compuesto con la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto sea:

5. Una composición farmacéutica que contenga el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica que contenga el compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de una composición para fabricar un medicamento que inhiba una enfermedad transmitida por angiogénesis en un sujeto, donde la composición incluya:

uno o más compuestos, para administrarse a un sujeto, seleccionados del grupo que incluya los siguientes compuestos, y mezclas del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en donde R4 hasta R7 son, independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-nitro, 5,6-dicloro, 4-metil, 5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son sustituidos por un halógeno diferente.

8. El uso de la composición de la reivindicación 7, en la cual el compuesto sea:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. El uso de la composición de la reivindicación 7, en la cual el compuesto sea:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. El uso del compuesto de la reivindicación 4, para fabricar un medicamento que inhiba una enfermedad transmitida por angiogénesis, en donde el compuesto que se administra a un sujeto contenga una cantidad terapéuticamente eficaz.