ANALOGOS DE OLANZAPINA Y PROCEDIMIENTOS DE USO DE LOS MISMOS.

1. Un compuesto de Fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz,

en la que: t es 1, 2, 3, o 4; R2, R3, R5 y R6 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OH, OCH3, CH2OCH3 o CH2OCH2CH3; R9-R10 son H, CH3, CH2CH3, o R9 y R10, junto con el carbono al cual están unidos, están conectados formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z es CO2H, CONHS(O)2-alquilo, CONHS(O)2-cicloalquilo, CONHS(O)2-heteroalquilo, CONHS(O)2-arilo, CONHS(O)2-heteroarilo, o tetrazol

Análogos de olanzapina y procedimientos de uso de los mismos.

La invención se refiere a compuestos para tratar los trastornos del sueño y a composiciones de los mismos.

La dificultad para quedarse dormido o permanecer dormido es una cuestión médica significativa que surge de una variedad de razones. Algunas veces, estos problemas surgen de trastornos endógenos tales como apnea del sueño o insomnio. Otras veces, estos problemas surgen de estreses exógenos tales como el efecto perturbador de los cambios de turno de trabajo y el "desajuste horario". Producida por una fuente tanto endógena o exógena, la dificultad para quedarse dormido o permanecer dormido puede dar como resultado un problema de falta de sueño, que perjudica la salud, la calidad de vida, y la seguridad de los afectados.

Los tratamientos farmacéuticos existentes para inducir el sueño incluyen sedantes o hipnóticos, tales como derivados de benzodiazepina y barbitúricos. Estos tratamientos tienen numerosos inconvenientes, que incluyen el rebote del insomnio, comienzo retardado de los efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes tras el periodo de sueño deseado, y efectos secundarios debidos a la actividad no específica tales como déficits psicomotor y de memoria, miorrelajación, y perturbación en la arquitectura del sueño, incluyendo inhibición del sueño REM. Adicionalmente, los sedantes y los hipnóticos pueden producir hábito, pueden perder su efectividad tras el uso extenso y pueden metabolizarse más lentamente por algunas personas.

En consecuencia, los médicos recomiendan o prescriben a menudo antihistaminas como tratamiento más moderado para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos apropiados. Sin embargo, muchas antihistaminas producen numerosos efectos secundarios, tales como la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de un sujeto, así como efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC), que incluyen disminución del tono muscular y languidez de los párpados. Finalmente, dichos compuestos pueden unirse a receptores muscarínicos, lo que conduce a efectos secundarios anticolinérgicos tales como visión borrosa, sequedad de la boca, estreñimiento, problemas urinarios, vértigos y ansiedad.

Como resultado, existe una necesidad de tratamientos de los trastornos del sueño con efectos secundario reducidos. Adicionalmente, aunque los compuestos inductores del sueño son eficaces para tratar el insomnio del comienzo del sueño, es decir, una dificultad del sujeto para quedarse dormido, no existen fármacos actualmente indicados para tratar el insomnio del mantenimiento del sueño, es decir, el mantenimiento del sueño de un sujeto durante un periodo de sueño normal tras quedarse dormido. Por tanto, existe una necesidad de tratamientos farmacéuticos mejorados para mantener el sueño en sujetos en necesidad de dicho tratamiento.

El documento WO 96/18629 se refiere a derivados tricíclicos de piperazina como ligandos para el receptor 5-HT2 de la serotonina y como compuestos farmacéuticos para tratar la hipertensión, trombosis, migraña, vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos del sueño y trastornos del apetito.

La presente invención se refiere a análogos de olanzapina y a su uso para modular el sueño. La olanzapina (ZYPREXA®) es un agente psicotrópico que pertenece al tipo de las tienobenzodiazepinas y está aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia, para el mantenimiento de la respuesta al tratamiento en la esquizofrenia, para el tratamiento de la manía aguda asociada con trastorno bipolar I en pacientes que muestran un episodio maníaco o mixto como monoterapia o en terapia de combinación con divalproex y litio, así como en el tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar. La designación química es 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina. La olanzapina tiene la siguiente estructura:

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula IV:

o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que: t es 1, 2, 3, o 4; R₂, R₃, R₅ y R₆ son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, OH, OCH₃, CH₂OCH₃ o CH₂OCH₂CH₃; R₉-R₁₀ son H, CH₃, CH₂CH₃, o R₉ y R₁₀, junto con el carbono al cual están unidos, están conectados formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona entre CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo, y tetrazol; con la condición de que cuando m es cero, X está ausente. En una forma de realización, en el compuesto de Fórmula IV, t es 1 ó 2. En una forma de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona entre un compuesto de fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, o IVe.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el Compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, o 106. En otro aspecto, la invención se refiere al compuesto 46.

La anterior descripción establece más bien ampliamente las características más importantes de la presente invención con el fin de que pueda entenderse la descripción detallada de la misma que sigue, y con el fin de que las presentes contribuciones a la técnica puedan ser mejor apreciadas. Otros objetos y características de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada considerada en conjunción con los ejemplos.

Descripción detallada

Se muestran los detalles de una o más formas de realización de la invención en la descripción acompañante a continuación. Aunque se pueden usar algunos procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen ahora los procedimientos y materiales a modo de ejemplo. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción. En la memoria descriptiva, las formas singulares incluyen también las plurales a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa. A no ser que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente una persona normalmente experta en la técnica a la cual esta invención pertenece. En caso de conflicto, lo determinará la presente memoria.

Definiciones

Por conveniencia, se recogen aquí algunos términos usados en la memoria, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.

"Tratar", incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación, o eliminación, que da como resultado la mejora de la dolencia, enfermedad, trastorno, etc.

"Alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo), grupos alquilo de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo), grupos cicloalquilo (por ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo) grupos cicloalquil alquilo sustituidos, y grupos alquil cicloalquilo sustituidos. "Alquilo" incluye además grupos alquilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen uno o más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo. En algunas formas de realización, una cadena de alquilo lineal o una cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C₁-C₆ o C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆ para la cadena lineal, C₃-C₆ o C₃, C₄, C₅, C₆...

1. Un compuesto de Fórmula IV:

o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que: t es 1, 2, 3, o 4; R₂, R₃, R₅ y R₆ son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, OH, OCH₃, CH₂OCH₃ o CH₂OCH₂CH₃; R₉-R₁₀ son H, CH₃, CH₂CH₃, o R₉ y R₁₀, junto con el carbono al cual están unidos, están conectados formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z es CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo, CONHS(O)₂-arilo, CONHS(O)₂-heteroarilo, o tetrazol.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que t es 1 ó 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre un compuesto de fórmula:

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R₆ es metilo, etilo, isopropilo, metoximetileno, metoxi, o hidroxi.

5. El compuesto de cualquiera de la reivindicaciones 1-3, en el que R₂ es un sustituyente no hidrógeno

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R₃ es un sustituyente no hidrógeno.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R₅ es un sustituyente no hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre un compuesto de fórmula

en la que A, R₂, R₃, R₅, R₆, R₉, R₁₀, T, el Tamaño del Anillo y Z tienen los valores definidos en la tabla a continuación y en la que el Tamaño del Anillo es el tamaño del anillo formado cuando R₉ y R₁₀ junto con el carbono al cual están unidos están conectados formando un anillo espiro del tamaño 3, 4, 5, 6, o 7;

9. El compuesto de la reivindicación 8, compuesto que es el Compuesto 46:

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R₂, R₃, y R₅ son cada uno hidrógeno.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R₂, R₃, R₅, y R₆ son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetileno, flúor, cloro, bromo o hidroxi.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R₆ es un sustituyente no hidrógeno.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R₉ y R₁₀ son cada uno metilo.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R₉ y R₁₀, junto con el carbono al cual están unidos, están conectados formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que el anillo espiro es un anillo de ciclopropilo.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal, solvato, o hidrato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en terapia.

18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.

19. Un compuesto de la reivindicación 18, en el que el trastorno del sueño se selecciona entre insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de piernas inquietas, y anormalidad del ritmo circadiano.

20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el que el trastorno del sueño es insomnio.