Un péptido de fórmula

[Cha22, 23, Glu25, Lys26, 30, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2;

[Cha22, 23, Glu25, Lys26, 30, Aib29]hPTHrP(1-34) NH2; [Glu22, 25, Cha23, Lys26, Leu28, 31, Aib29, Nle30]hPTHrP (1-34)NH2; [Cha22, 23, Glu25, Lys26, 30, Leu28, 31, Aib29]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25, 29, Lys26, 30, Leu28, 31]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Aib25, 29, Lys26, Leu28]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, 25, Cha23, Lys26, Leu28, 31, Aib29, Nle30]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, 25, Cha23, Lys26, 30, Aib29, Leu31]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, 25, Cha23, Lys26, 30, Leu28, 31, Aib29]hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, 25, Cha23, Lys26, 30, Aib29]hPTHrP(1-34)NH2; o [Glu22, 25, Cha23, Lys26, 30, Leu28, Aib29]hPTHrP(1-34)NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Análogos de la hormona paratiroidea.

Antecedentes de la invención

La hormona paratiroidea (parathyroid hormone, "PTH") es un polipéptido producido por las glándulas paratiroideas. La forma madura circulante de la hormona está formada por 84 restos de aminoácidos. La acción biológica de la PTH puede ser reproducida por un fragmento de péptido de su N-terminal (por ejemplo, restos de los aminoácidos 1 hasta 34). La proteína relacionada con la hormona paratiroidea (parathyroid hormone-related protein, "PTHrP") es una proteína de 139 a 173 aminoácidos con una homología N-terminal con la PTH. La PTHrP comparte muchos de los efectos biológicos de la PTH, incluyendo su unión a un receptor común PTH/PTHrP. Tregear, y col., Endocrinol., 93: 1349 (1983). Se han caracterizado los péptidos de la PTH de muchos orígenes diferentes, por ejemplo, humanos, bovinos, de rata, de pollo. Nissenson, y col., Receptor, 3: 193 (1993).

Se ha demostrado que la PTH mejora tanto la masa como la calidad ósea. Dempster, y col., Endocrine Rev., 14: 690 (1993); y Riggs, Amer. J. Med., 91 (Supl. 5B):37S (1991). Se ha observado el efecto anabólico de la PTH administrada intermitentemente en hombres y mujeres con osteoporosis con o sin una terapia antirresortiva simultánea. Slovik, y col., J. Bone Miner. Res., 1: 377 (1986); Reeve, y col., Br. Med. J., 301: 314 (1990); y Hesch, R-D., y col., Calcif. Tissue Int'l, 44: 176 (1989).

Las solicitudes de patente WO-A-9401460 y WO-A-9702834 desvelan análogos de la PTH con una multitud de posibles sustituciones en dichas posiciones.

Resumen de la invención

En un aspecto, la invención presenta péptidos con las siguientes fórmulas: [Cha^{22, 23}, Glu²⁵, Lys^{26, 30}, Leu²⁸, Aib²⁹]hPTHrP(1-34)NH₂; [Cha^{22, 23}, Glu²⁵, Lys^{26, 30}, Aib²⁹]hPTHrP(1-34) NH₂; [Glu^{22, 25}, Cha²³, Lys²⁶, Leu^{28, 31}, Aib²⁹, Nle³⁰]hPTHrP (1-34)NH₂; [Cha^{22, 23}, Glu²⁵, Lys^{26, 30}, Leu^{28, 31}. Aib²⁹]hPTHrP(1-34)NH₂; [Glu²², Cha²³, Aib^{25, 29}, Lys^{26, 30}, Leu^{28, 31}]hPTHrP(1-34)NH₂; [Glu²², Cha²³, Aib^{25. 29}, Lys²⁶, Leu²⁸]hPTHrP(1-34)NH₂; [Glu^{22, 25}, Cha²³, Lys²⁶, Leu^{28, 31}, Aib²⁹, Nle³⁰]hPTHrP(1-34)NH₂; [Glu^{22, 25}, Cha²³, Lys^{26, 30}, Aib²⁹, Leu³¹]hPTHrP(1-34)NH₂; [Glu^{22, 25}, Cha²³, Lys^{26, 30}, Leu^{28, 31}, Aib²⁹]hPTHrP(1-34)NH₂; [Glu^{22, 25}, Cha²³, Lys^{26, 30}, Aib²⁹]hPTHrP(1-34)NH₂; o [Glu^{22, 25}, Cha²³, Lys^{26, 30}, Leu²⁸, Aib²⁹]hPTHrP(1-34)NH₂; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Con la excepción del aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo Ala o A₁) de aminoácidos en esta divulgación representan la estructura -NH-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, CH₃ para Ala). Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura representa la estructura =N-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido. ß-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, Ahc y Aib son las abreviaturas de los siguientes a-aminoácidos: ß-(2-naftil)alanina, norleucina, ácido a,ß-diaminopropiónico, ciclohexilalanina, norvalina, 4-aminofenilalanina, ß-(3-piridinil)alanina, ácido 1-amino-1-ciclo-hexanocarboxílico y ácido a-aminoisobutírico, respectivamente. Lo que se entiende por Acc es un aminoácido elegido del grupo de

ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico;

ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico;

ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico;

ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico;

ácido 1-amino-1-cicloheptanocarboxílico;

ácido 1-amino-1-ciclooctanocarboxílico; y

ácido 1-amino-1-ciclononanocarboxílico. En la fórmula anterior, hidroxialquilo, hidroxifenilalquilo e hidroxinaftilalquilo pueden contener 1-4 sustituyentes hidroxi. También, COE₁ representa -C=O•E₁. Algunos ejemplos de -C=O•E₁ incluyen, pero no se limitan a, acetilo y fenilpropionilo.

Un péptido de esta invención también se designa en este documento mediante otro formato, por ejemplo, [Ahc^{7, 11]} hPTH(1-34)NH², con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural colocados en el segundo conjunto de paréntesis (por ejemplo, Ahc⁷ para Leu⁷, y Ahc¹¹ para Leu¹¹ en la hPTH). La abreviatura hPTH representa la PTH humana, hPTHrP para la PTHrP humana, rPTH para la PTH de rata y bPTH para la PTH bovina. Las cifras entre paréntesis se refieren al número de aminoácidos presente en el péptido (por ejemplo, hPTH(1-34) es los aminoácidos 1 hasta 34 de la secuencia del péptido para la PTH humana). Las secuencias para hPTH(1-34), hPTHrP(1-34), bPTH(1-34) y rPTH(1-34) se enumeran en Nissenson, y col., Receptor, 3: 193 (1993). La denominación "NH₂" en PTH(1-34)NH₂ indica que el C-terminal del péptido está amidado. Por otro lado, PTH(1-34), tiene un C-terminal ácido libre.

Cada uno de los péptidos de esta invención es capaz de estimular el crecimiento óseo en un sujeto (es decir, un mamífero tal como un paciente humano). Por lo tanto, es útil en el tratamiento de la osteoporosis y las fracturas óseas cuando se administra solo o simultáneamente con una terapia antirresortiva, por ejemplo, bisfosfonatos y calcitonina.

Los péptidos de esta invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónico o pamoico), ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico), y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetil celulosa, poliláctico, poliglicólico o copolímeros de ácidos polilácticos-glicólicos).

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido de esta invención y una sustancia portadora farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato magnésico, lactosa o un fosfolípido con los que el compuesto terapéutico puede formar una micela) forman conjuntamente una composición terapéutica (por ejemplo, una píldora, comprimido, cápsula o líquido) para su administración (por ejemplo, por vía oral, por vía intravenosa, por vía transdérmica, por vía pulmonar, por vía vaginal, por vía subcutánea, por vía nasal, por vía iontoforética o por vía endotraqueal) a un sujeto. La píldora, comprimido o cápsula que va a ser administrada por vía oral puede recubrirse con una sustancia para proteger la composición activa del ácido gástrico o de las enzimas intestinales del estómago durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que pase sin digerir al intestino delgado. La composición terapéutica también puede estar en forma de una formulación de liberación sostenida biodegradable o no biodegradable para su administración por vía subcutánea o intramuscular. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 3.773.919 y 4.767.628 y la solicitud PCT nº WO94/15587. La administración continua también puede conseguirse usando una bomba de implantación o externa (por ejemplo, bomba INFUSAID^TM). La administración también puede realizarse de forma intermitente, por ejemplo, una in- yección única diaria, o de forma continua a una dosis baja, por ejemplo, una formulación de liberación sostenida.

La dosis de un péptido de la presente invención para tratar las enfermedades o alteraciones anteriormente mencionadas varía dependiendo de la forma de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y del estado del sujeto que se va a tratar, y finalmente será decidido por el médico o veterinario.

En el ámbito de esta invención también se contempla un péptido recubierto por la anterior fórmula genérica para su uso en el tratamiento de enfermedades o alteraciones asociadas con una deficiencia en el crecimiento óseo o similares, por ejemplo, osteoporosis o fracturas.