Un compuesto que tiene la fórmula IA o IB

Análogo de vitamina D - RAK, métodos y usos del mismo.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a (20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1a,25-dihidroxivitamina D₃ (RAK) y a formulaciones farmacéuticas que incluyen este compuesto. La invención también se refiere al uso de (20R,25R)-2-metilen-19,26-dinor-1a,25-dihidroxivitamina D₃ o sales de la misma en la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades.

Antecedentes de la invención

Se sabe que la hormona natural, 1a,25-dihidroxivitamina D₃ (también mencionada como 1a,25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en la serie ergosterol, es decir, 1a,25-dihidroxivitamina D₂ son reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1a-hidroxivitamina D₃, 1a-hidroxivitamina D₂, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia en la actividad es útil en el tratamiento de una diversidad de enfermedades establecidas en la técnica, tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades (véase, por ejemplo, Zemplar, Calcipotriol, MC-903, Dovonex, 22-oxa-1a,25-(OH)₂D₃).

La osteodistrofia renal es una enfermedad ósea que sucede cuando los riñones fallan en el mantenimiento de los niveles apropiados de calcio y fósforo en la sangre. La osteodistrofia renal es un problema común en gente con enfermedad renal y afecta al 90 por ciento de los pacientes de diálisis.

La osteodistrofia renal es más grave en niños porque sus huesos aún están creciendo. La afección ralentiza el crecimiento óseo y causa deformidades. Una de dichas deformidades sucede cuando las piernas se doblan hacia dentro una hacia la otra o hacia fuera separadas una de la otra; esta deformidad se conoce como "raquitismo renal". Otra consecuencia importante es la baja estatura. Los síntomas pueden observarse en niños en crecimiento con enfermedad renal incluso antes de que comiencen la diálisis.

Los cambios óseos por la osteodistrofia renal pueden comenzar muchos años antes de que aparezcan los síntomas en adultos con enfermedad renal. Los síntomas de la osteodistrofia renal no habitualmente no se observan en adultos hasta que han estado en diálisis durante varios años. Los pacientes más mayores y las mujeres que han llegado a la menopausia están en mayor riesgo de esta enfermedad porque ya son vulnerables a la osteoporosis, incluso sin enfermedad renal. Si se deja sin tratar, los huesos gradualmente se vuelven más delgados y débiles, y una persona con osteodistrofia renal comienza a experimentar dolor óseo y articular y un riesgo aumentado de fracturas óseas.

En adultos sanos, el tejido óseo se está remodelando y reconstruyendo continuamente. Los riñones desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la masa y estructura ósea sana porque equilibra los niveles de calcio y fósforo en la sangre. Si los niveles de calcio en la sangre se vuelve muy bajos, las glándulas paratiroides liberan hormona paratiroidea (PTH). Esta hormona extrae calcio de los huesos para elevar los niveles de calcio en sangre. Demasiada PTH en la sangre causa alteraciones en la homeostasis del calcio y el fósforo. Esto a su vez elimina demasiado calcio de los huesos; con el tiempo, la eliminación constante de calcio debilita los huesos.

El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por una elevación de PTH asociada con niveles inadecuados de la hormona vitamina D activa. Típicamente, la vitamina D requiere dos hidroxilaciones secuenciales en el hígado y el riñón para unirse y activar el receptor de vitamina D (VDR). El activador de VDR endógeno, calcitriol [1,25(OH)₂D₃] es una hormona que se une a VDR que se expresa en la glándula paratiroides, el intestino, el riñón, y el hueso para mantener la función paratiroidea y la homeostasis de calcio y fósforo, y al VDR encontrado en muchos otros tejidos, incluyendo la próstata, el endotelio y células inmunes. El fósforo también ayuda a regular los niveles de calcio en los huesos. Los riñones sanos eliminan el exceso de fósforo de la sangre. Cuando los riñones dejan de trabajar de forma normal, los niveles de fósforo en la sangre empiezan a estar demasiado elevados, lo que conduce a niveles inferiores de calcio en la sangre y provocando la pérdida de calcio de los huesos.

Los riñones sanos producen calcitriol para ayudar al cuerpo a absorber el calcio de la dieta en la sangre y los huesos. Si los niveles de calcitriol bajan demasiado, los niveles de PTH aumentan, y se elimina calcio de los huesos. El calcitriol y la PTH trabajan juntos para mantener el equilibrio de calcio normal y los huesos sanos. En un paciente con fallo renal, los riñones dejan de producir calcitriol, el calcio de la dieta no se absorbe y se elimina calcio de los huesos.

El control de los niveles de PTH evita que se extraiga calcio de los huesos. Habitualmente, las glándulas paratiroides superactivas son controlables con un cambio en la dieta, tratamiento de diálisis, o medicación. El fármaco clorhidrato de cinacalcet (Sensipar), aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos en 2004, disminuye los niveles de PTH uniéndose al receptor de calcio que controla la liberación de PTH. Si no pueden controlarse los niveles de PTH, puede que se necesite retirar quirúrgicamente las glándulas paratiroides. Otros tratamientos para la afección incluyen tomar calcitriol sintético en forma de una píldora o en una forma inyectable.

La osteodistrofia renal también puede tratarse con cambios en la dieta. Reducir la ingesta de fósforo en la dieta es una de las etapas más importantes para prevenir enfermedades óseas. A menudo, se prescriben medicaciones tales como carbonato de calcio (Tums), acetato de calcio (PhosLo), clorhidrato de sevelamer (Renagel), o carbonato de lantano (Fosrenol) con las comidas y aperitivos para que se unan al fósforo en el intestino, que disminuye la absorción de fósforo en la sangre.

Otras elecciones de tratamiento para osteodistrofia renal incluyen Paricalcitol, el ingrediente activo de Zemplar (inyección de paracalcitol, USP), que es un análogo de vitamina D biológicamente activo, sintético de calcitriol con modificaciones en la cadena lateral y el anillo A (19-nor). Estudios preclínicos e in vitro han demostrado que las acciones del paricalcitol están mediadas a través de la unión al VDR, provocando la activación selectiva de las vías de respuesta a vitamina D. El calcitriol y el paricalcitol han demostrado reducir los niveles de la hormona paratiroidea inhibiendo la síntesis y la secreción de PTH.

La estructura de 1a,25-dihidroxivitamina D₃ y el sistema de numeración usado para indicar los átomos de carbono en este compuesto se muestra a continuación.

1a,25-Dihidroxivitamina D₃ = 1a,25-Dihidroxicolecalciferol = Calcitriol

Típicamente, la clase de análogos de vitamina D tales como compuestos de 19-nor-vitamina D se caracteriza por la ausencia del carbono 19 del grupo metileno exocíclico del anillo A, típico del sistema de vitamina D. El ensayo biológico de dichos análogos 19-nor (por ejemplo, 1a,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D₃) reveló un perfil de actividad selectiva con elevada potencia para inducir la diferenciación celular, y actividad muy baja de movilización de calcio. Por tanto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos. Se han descritos dos métodos diferentes de síntesis de dichos análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.086.191).

En la patente de Estados Unidos Nº 4.666.634,...

1. Un compuesto que tiene la fórmula IA o IB

en la que X₁, X₂ y X₃ se seleccionan independientemente entre H y grupos protectores de hidroxi seleccionados entre grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo, alquilarilsililo y alcoxialquilo; y R₁ se selecciona entre grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono; grupos alquilo hidroxi-sustituidos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; grupos alquenilo hidroxi-sustituidos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X₁, X₂ y X₃ son grupos protectores de hidroxi seleccionados entre grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo, alquilarilsililo y alcoxialquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X₁, X₂ y X₃ son grupos t-butildimetilsililo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X₁, X₂ y X₃ son H y R₁ es CH₃ y el compuesto tiene la fórmula IIA o IIB

5. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que la cantidad eficaz comprende de 0,01 µg a 1 mg del compuesto por gramo de la composición.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que la cantidad eficaz comprende de 0,1 µg a 500 µg del compuesto por gramo de la composición.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en terapia.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece una afección biológica seleccionada entre psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción hospedador contra injerto; rechazo de transplantes de órganos; artritis reumatoide; asma; enfermedad inflamatoria del intestino; arrugas; ausencia de firmeza cutánea adecuada; ausencia de hidratación dérmica adecuada; secreción insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; osteoporosis; raquitismo resistente a vitamina D o artritis psoriásica.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona entre enfermedad celíaca, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

11. El compuesto de la reivindicación 9, donde el compuesto se formula para administrarse por vía oral, parenteral, intraperitoneal, transdérmica o tópica al sujeto.

12. El compuesto de la reivindicación 9, donde el compuesto se formula para administrarse en una dosificación de 0,01 µg por día a 1 mg por día.

13. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección biológica seleccionada entre psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción hospedador contra injerto; rechazo de transplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada entre artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; una afección cutánea seleccionada entre arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; u osteoporosis.

14. Un método cosmético para mantener un peso dado, promover la pérdida cosmética de peso o promover condiciones cutáneas beneficiosas incluyendo, la inhibición de arrugas, mejora de la ausencia de firmeza cutánea adecuada, promoción de la hidratación dérmica adecuada, o la secreción insuficiente de sebo, en un sujeto animal, comprendiendo el método usar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

15. El método de la reivindicación 14, en el que el compuesto se proporciona en una cantidad equivalente a un intervalo de dosificación de 0,01 µg a 1 mg por día.